糖尿病性白内障的综合治疗

王媛媛

目前，白内障是世界上首位致盲因素，同时也是我国第一位的致盲眼病［1，2］。我国双眼视力 ＜0.3的白内障患者约有500万人，并且以每年40～120万例白内障患者的数目累计增加［3］。同时，糖尿病性白内障已成为糖尿病并发症中仅次于视网膜病变的第二大眼病［4］。部分研究统计，1型糖尿病、非胰岛素治疗的2型糖尿病及胰岛素治疗的2型糖尿病患者中白内障的发生率分别为 7.1/1000，11.7/1000 和 17.8/1000［5］。而我国2型糖尿病患者中白内障发病率高达62.37%，且发病率随糖尿病病程延长而显著增加［6］。因此研究糖尿病性白内障的综合治疗具有重要的临床价值。

1 预防

Vinson等［7］通过对糖尿病大鼠应用绿茶和红茶后血糖监测及白内障评分，发现茶可显著抑制糖尿病性白内障病理生理发展所涉及的生化途径，提出茶可以作为防止或延缓人类糖尿病及其并发症的预防手段。部分试验表明高异黄酮的大豆蛋白的摄入，不仅降低血糖水平，还可以降低糖尿病大鼠白内障的发病率，其机制为大豆异黄酮可以使胰岛素分泌增加，更好的控制血糖，保护抗氧化剂［8］。近年来认为糖尿病性白内障的发生与氧自由基有关，人体清除氧自由基的能力下降，氧自由基易损伤晶体，晶体内的脂质过氧化物增加，致白内障发生。国内临床试验发现通过抗氧化剂饮食在改善早期糖尿病性白内障患者视力方面是有效的［9］。其抗氧化剂饮食的制定原则为:每日摄入(1)硒 60 μg;(2)维生素 B22.5 mg，烟酸 20～40 mg;(3)β胡萝卜素10 mg;(4)维生素 C 150 mg，维生素E 24 mg。糖尿病患者因为摄入减少、消耗增多或利用障碍，导致多种营养素的平衡失调，从而诱发或加速白内障的产生。当出现糖尿病性白内障时，营养饮食作用局限，就必须应用药物或者手术。

2 药物

虽然糖尿病性白内障可通过手术治疗，但是考虑到手术并发症和经济问题，一般多数患者首选药物治疗。随着人类生活水平提高，糖尿病性白内障发病率逐年增高，国内外研究者都在积极研发糖尿病性白内障的新药。

2.1 醛糖还原酶抑制剂(ARIs)ARIs是第一类被系统研究并进行临床实验的抗糖尿病性白内障药物，包括环酰亚胺和羧酸衍生物两类化合物。主要的ARIs有;依帕司他(Epalrestat)、托瑞司他(Tolrestat)、唑泊司他(Zopolrestat)、GP-1447、索比尼尔(Sorbinil)等。Tolrestat可降低链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)大鼠糖尿病白内障晶状体中山梨醇水平，并逆转糖尿病肾脏损害［10］。Zopolrestat和GP-1447同属于羧酸衍生物类ARIs，结构中含苯丙噻唑取代基，可特异性抑制醛糖还原酶(aldose reductas，AR)的活性。Zopolrestat治疗 SD 大鼠［11］，有效阻止了葡萄糖转化为山梨醇，促进晶状体内环境的稳定，维持Na+-K+-ATP酶的活性，从而保持了晶状体的透明。GP-1447则完全抑制了STZ糖尿病大鼠白内障的形成，明显降低晶状体内肌醇含量及山梨醇的聚集，部分逆转白内障的形态学改变［12］。研究发现AR与Zopolrestant形成的复合物可作为一种有效的ARIs，在此基础上由4个AR单一位点突变形成的4种重组ARIs也被实验证实可延缓糖尿病性白内障的进展［13］。临床试验证明，Tolrestat效果不明显，Sorbinil不良反应较大，所以一般多应用 Epalrestat［14］。

2.2 糖基化抑制物

2.2.1 氨基胍(aminoguanidine，AG):AG是一种亲核肼的衍生物，可抑制晚期糖基化产物生成和蛋白质交联，以及抑制醛糖还原酶的活性。早期研究表明，AG可抑制中度STZ糖尿病大鼠白内障晶状体内的糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)荧光产物的形成，从而延缓白内障发展，但对重度糖尿病大鼠的白内障无抑制作用［15］。

2.2.2 赖氨酸及必需氨基酸:赖氨酸等正常晶状体中存在的游离氨基酸易被糖基化，可有效清除晶状体内的葡萄糖，从而竞争性抑制晶体蛋白的糖基化作用。

2.2.3 阿司匹林(aspirin，ASA):Harding［16］研究报道，ASA 具有抗糖尿病性白内障的作用。通过离体和动物实验研究ASA的作用机理，目前认为ASA抗白内障机制有4种［3］:①抑制非酶性蛋白质糖基化，即ASA与晶体蛋白中赖氨酸残基结合，阻止葡萄糖与赖氨酸的非酶性糖基化反应，并可防止晶体蛋白聚合物形成;②抑制晶体蛋白的氨基甲酰化，ASA的乙酰基与晶体蛋白的氨基酸基团结合，阻断了氨基酸残基甲酰化反应，使蛋白分子表面的正常电荷配布免遭破坏，从而维持了晶体蛋白的正常结构;③抑制脂质过氧化，ASA的乙酰基可优先夺取晶体蛋白的活性氨基位点，从而避免脂质过氧化给晶体带来的损害;④ASA通过抑制膜上的环氧化酶使晶体细胞膜上的钙通道失活，从而防止晶体蛋白多肽链的聚合反应。

2.2.4 丙酮酸盐:部分研究结果表明，丙酮酸盐抑制了早期糖基化反应，减少了初级糖基化产物转化为AGEs，而且能有效控制反应终末阶段高分子晶体蛋白聚合物的形成［17］。少量研究报告，丙酮酸盐能减低糖尿病白内障形成过程中产生的高水平糖基化蛋白质、山梨醇、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)，并改善阳离子泵抑制状态［18］。

2.3 抗氧化剂 针对糖尿病性白内障发生机制的自由基氧化学说而开发的抗氧化药物品种很多，包括谷胱甘肽、牛磺酸、维生素E、维生素C、β-胡萝卜素，以及带有还原性琉基的各类化合物等。

2.3.1 谷胱甘肽(glutathione，GSH):GSH是重要的生物还原因子，特别在解毒、蛋白质合成、细胞内调节、基因表达调控、保护蛋白质巯基和其他细胞器以及抗氧化物及自由基的损伤中都起到重要作用。它能消除自由基和非酶电子亲合，且通过GSHS转移酶(GST)反应消除异体生物的毒性作用。通过GSH过氧化物酶(GPX)减少脂质过氧化物和过氧化氢，通过氧化反应使还原状态GSH转变为氧化态谷胱甘肽(GSSH)，白内障晶状体内GSH的含量反活性下降是重要的致病因素，提高血液尤其是晶状体内GSH水平是治疗白内障的研究热点之一。

2.3.2 牛磺酸(taurine):牛磺酸是晶状体中含量较高的游离氨基酸，其含量受多种因素影响，Na-K-ATP酶与牛磺酸的主动转运密切相关。在各种类型的白内障晶状体中，牛磺酸的含量显著降低。目前普遍认同的牛磺酸预防或延缓糖尿病性白内障的作用机制主要为:①抗氧化作用;②膜稳定作用;③降血糖作用;④渗透压调节作用。宋旭东等［19］研究结果证明牛磺酸对中剂量STZ-糖尿病性白内障的干预机制，反映在四个方面:①牛磺酸可降低血糖;②牛磺酸可降低甘油三酯水平;③牛磺酸可改善脂质代谢;④提高房水和晶状体中牛磺酸含量，可使晶状体免于氧化损伤。补充牛磺酸可减少晶状体细胞内小分子蛋白质和酶的渗漏，清除氧自由基，减少晶状体的氧化损伤，即保持晶状体的透明［20］。牛磺酸是一种自由氨基酸，无毒无副作用，临床用于防治多种疾病，眼科也有报导其滴眼液可治疗眼前部氧化损伤如过氯酸引起的损害及角膜炎。牛磺酸对糖尿病及眼局部的多种生物学活性的研究表明，其有可能成为临床上防治糖尿病性白内障的一种理想药物。

2.3.3 维生素类及其他:VC、VE、α和β胡萝卜素等为水溶性抗氧化剂，动物实验肯定了其对STZ糖尿病大鼠白内障形成的抑制作用，其虽不能抑制山梨醇累积，但能明显降低MDA水平，且VC抗氧化作用较VE明显［21］。此外，部分研究发现类脂酸及其衍生物有强大的抗氧化效应，可以清除局部组织的活性羟基和超氧化物，同时具胰岛素样作用，恢复细胞膜上葡萄糖转运机制［22］。

2.3.4 P55A:P55A是一种软木栓内层皮质与楤木皮质11混合的抽提物，可减少脂质过氧化和蛋白质羰基化。实验表明其可显著降低STZ糖尿病大鼠晶状体内AR活性及硫代巴比妥酸活性物质(TEARS)和羰基化蛋白质水平［23］，抑制STZ糖尿病大鼠白内障的发生。

2.4 PZG(pyrazinoylguanidine)PZG是保钾利尿药amiloride苯环上3，5-二胺，6-氯的取代物，具有胰岛素样作用，可显著抗高血糖和抗高血脂，但与磺脲类、双胍类降糖药无类似结构。其对血浆胰岛素水平无影响，能提高动物体内环磷酸核苷酸二酯酶的活性，用PZG处理STZ糖尿病大鼠，可完全抑制白内障的发生，同时控制糖尿病症状，改善糖尿病的代谢紊乱。

2.5 中草药制剂 用于治疗白内障的中药制剂品种很多，在各外用药物的组成成分中，大多都含有促进吸收类药和营养代谢类药。前者如麝香、冰片，其有效成分可促进其他药物的透皮吸收，使药物穿过角膜、结膜、血-房水屏障，到达房水、晶状体、玻璃体和视网膜。后者如珍珠、昆布。珍珠中含碳酸钙和多种氨基酸及微量元素，能抑制晶状体的氧化。昆布中所含碘盐及氨基酸直接参与眼球的新陈代谢活动，从而抑制其浑浊变性。各种药物成份按不同的组方配上活血祛瘀药、清热药等，制成散剂或水剂，用以涂眼或点眼，少数采用注射或是结合内服中西药来治疗。

目前应用于糖尿病性白内障的中药有糖障明、苦骨及小檗胺。糖障明由红须参、党参、干地黄及决明子等制成，能使STZ糖尿病大鼠晶状体细胞中α-晶体蛋白相对含量升高，降低血糖、糖基化血清蛋白质和MDA含量及晶状体中葡萄糖、果糖和山梨醇含量，还能提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和GPX的活性及血清胰岛素水平，抑制糖尿病性白内障的形成［24］。实验研究发现中药苦骨(sophora subpro strata kugua)的提取物可能通过抑制AR的活性，防止STZ糖尿病大鼠白内障的发生［25］。抗氧化剂及自由基清除剂小檗胺(中药提纯单体化合物)可延迟SOD、过氧化氢酶(catalase，CAT)等酶的活性降低，延迟和阻止晶状体上皮细胞DNA的单链断裂损伤，促进 DNA 修复［26］。

3 手术

药物治疗的目的是支持晶状体的营养，从而延缓晶状体衰老和代谢障碍，但药物不能使晶状体恢复透明，只有手术才能使患者重见光明。手术的关键是术前血糖有效的控制，糖尿病患者白内障手术前理想的血糖控制3.90～6.11 mmol/L，较好控制为 6.12 ～7.22 mmol/L，一般控制 7.23 ～8.33 mmol/L，8.34 mmol/L以上为控制不佳。此外，要保持白内障术后效果，术后应定期检查血糖，调整降糖药物应用，减少糖尿病视网膜病变的发展。糖尿病性白内障患者施行超生乳化白内障吸除术是安全的，注意术前有效控制血糖，提高手术技巧，缩短手术时间，可达满意效果。

目前白内障手术是指现代囊外白内障摘除联合人工晶体植入术，主要包括两种:(1)小切口白内障囊外摘除并人工晶体植入术(ECCE+IOL);(2)超声乳化白内障摘除并可人工晶体植入术(PHACO+IOL)。临床对照试验研究表明，PHACO术式在减轻术后反应，减少术中、术后并发症，缩短恢复期，尽早提高视力方面都优于ECCE，而且在较高血糖水平时PHACO术式安全性也高于 ECCE［27］。

综上所述，糖尿病性白内障影响因素很多，随着实验手段和技术的不断发展，对其发病机制的研究日益深入，对防治糖尿病性白内障药物的开发也越来越具有针对性。行白内障超声乳化吸出及人工晶状体植入术也是切实可行的，不但能提高视力，而且为观察眼底视网膜病变及进行有效治疗提供了机会，从而提高了患者的生存质量［28］。

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