组织因子及组织因子途径抑制物在PCI中无复流的研究进展

何凌宇 夏勇

近年来,组织因子及组织因子途径抑制物在PCI中冠状动脉无复流(no reflow,NR)中的作用备受关注,研究表明，组织因子及组织因子途径抑制物可能不但参与无复流的发生发展,而且与无复流的预后密切相关。组织因子(tissue factor,TF)作为外源性凝血途径起始启动子,是血栓形成的关键成分。组织因子途径抑制物(tissue factorpathway inhibitor,TFPI)是调节TF介导的凝血过程的主要生理抑制物，是新确定的一种抗凝物质。在PCI中TF及TFPI与微血栓形成相互关联，共同影响着无复流的发生发展。现就TF及TFPI在PCI中无复流的研究进展作一综述。

1 组织因子与无复流

1.1 组织因子在无复流发病机制中的作用

目前研究表明PCI术中冠状动脉无复流核心发病机制是微血栓形成和心肌再灌注损伤所造成的冠脉微循环障碍[1]，TF在微血栓形成方面起着重要作用。现代凝血理论认为组织因子途径即外源性途径是生理性凝血的主要途径。TF即Ⅲ因子又称组织凝血活酶(Thromboplastin)或CD142,是唯一不存在于血浆中的凝血因子。TF是Ⅶ因子及Ⅶa因子的受体,同时也是Ⅶa因子实行其催化活性所必需的辅助因子。正常情况下,与血液接触的血管内皮细胞,白细胞等并不表达TF,但在病理情况下,血管内皮细胞和白细胞也表达TF[2]，生理情况下人血浆中TF含量极微,小于100pg/ml。且由于体内存在TF的天然抑制剂如TFPI、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)等抑制了TF的活性,故不能激活凝血；病理情况下血浆中TF大量增多,启动凝血途径,引起血栓形成。TF与许多血栓性疾病(如：动脉粥样硬化、冠心病、深静脉血栓、肿瘤转移等)密切相关[3]。魏宇森等[4]研究发现无复流患者局部冠状动脉循环TF异常升高,提示高凝状态是无复流产生的重要因素。

研究表明TF决定动脉粥样硬化斑块的促凝活性,促进动脉粥样硬化的血栓形成和发生心肌梗死等重大心血管事件。粥样斑块中的TF可能在血栓形成的起始过程中发挥着重要作用。TF广泛地存在于粥样斑块的细胞和非细胞成分中,动脉粥样硬化可引起动脉损伤,当富含脂质的粥样斑块自发破裂后,致其核心的活性TF暴露于循环血中,从而启动外源性凝血过程,导致凝血酶和纤维蛋白的形成,最终形成微血栓。此外，Croce等[5]认为,凝血-炎症网络在动脉粥样硬化的发生发展中扮演重要的角色，Nicoletta等[6]研究发现斑块破裂部位的单核细胞和中性粒细胞激活增加,导致白细胞与血小板黏附功能增加。无复流组的白细胞总数和中性粒细胞总数均高于对照组,说明炎症反应较强的患者更易发生无复流现象，而TF正是连接这两个过程的关键蛋白,同时TF表达是各种类型不稳定斑块的重要特征,其含量与斑块的促凝活性和血栓形成直接相关,也是造成冠状动脉粥样斑块不稳定的重要因素之一[7-8]。

1.2 TF在无复流中的临床意义

国外有研究证明,无复流实验动物猪TF抗原水平显著高于正常血流者,输注TF可促使无复流的发生,在再灌注过程中阻滞Ⅶ因子的活化部位时,可以观察到无复流区的缩小[9]。冠状动脉内粥样硬化斑块破裂后TF的释放是冠状动脉内血栓形成的重要触发因子,是AMI的重要发病机制。有研究表明直接PCI术后即刻TF活性较术前明显升高,提示PCI治疗时球囊扩张可引起内皮损伤,血管撕裂,皮下组织暴露而TF释放增加[10]。这一点与无复流在直接PCI中明显增高高度相关。因此,我们推测AMI后PCI治疗无复流发生率较高与TF释放增加密切相关。

2 TFPI与无复流

TFPI是近几年发现的一种新型的抗凝物质,是TF惟一的特异性抑制剂。在正常生理条件下血液中存在这种天然抗凝物质,属Kunitz型蛋白酶抑制剂,成熟的TFPI蛋白包含有3个Kunitz型抑制区。TFPI的抑制凝血作用是通过KunitzⅡ区首先与FⅩa结合,继而KunitzⅠ区与TF/FⅦa复合物结合,从而形成了FXa/TFPI/FⅦa/TF四位体复合物,抑制TF介导的凝血过程和调节体内血栓形成[11]。KunitzⅢ区没有抑制活性,肝素的结合位点位于KunitzⅢ区和C末端。

Nishida等观察到在儿茶酚胺的存在下腺病毒介导的局部TFPI的表达能够抑制兔颈动脉损伤后6d切力-压力-介导的再发血栓形成,而儿茶酚胺可使阿司匹林、肝素等药物的抗血栓作用减弱[12]。大量研究表明在体外培养的细胞以及不同的动物模型中rTFPI或TFPI基因能抑制动脉损伤后血栓形成和无复流。Zoldhelyi等(2001)发现局部TFPI基因转移可能通过减少血栓依赖的生长因子的局部作用阻止局部内膜增生。Atsuchi等(2001)实验证明rTFPI灌洗和TFPI基因转移相结合的治疗是一种有效阻止血栓形成和PTCA术后RS的方法。Yin等[13]应用HVJ-AVE脂质体载体介导TFPI基因转移可安全有效地抑制血管内血栓形成及新生内膜的增殖。目前临床上治疗无复流药物上主要以GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班、钙离子阻断剂维拉帕米等，器械上主要有新型远端保护装置及AngioJet导管(破碎和吸出血栓)和X-size导管(兼有斑块切除和抽吸功能)等，缺乏特异高效的治疗药物。此外，TFPI在体外还能明显抑制白细胞的某些功能并增加白细胞分化抗原11b(cluster of differentiation antigen11,CD11b)和白细胞分化抗原18(cluster of differentiation antigen18,CD18)在细胞上的表达。提示TFPI通过抑制白细胞的激活,来减轻内毒素血症大鼠肺血管的损伤及凝血功能的异常[14]。因此，TFPI抑制血栓形成途径可能在防治无复流的发生中具有重要作用。

3 TF/TFPI平衡系统与无复流

TF与因子Ⅶa形成复合物,激活因子Ⅹ与因子Ⅸ启动凝血过程;TFPI则通过对因子Ⅹa及TF/Ⅶ复合物的抑制而发挥抗凝作用,从而维持凝血与抗凝血过程的相互平衡。TF及TFPI这一平衡系统失衡是冠脉内血栓形成的重要原因之一。

冠状动脉血栓形成一般发生在原有冠脉斑块的部位。Caplice等(1998)证明TFPI存在于人冠脉斑块中,并可能通过降低TF活性调节斑块血栓形成。实验中约30%斑块样本中不能检测出TFPI,提示存在TFPI相对缺乏的斑块,但是在这些斑块样本中含有显著高于正常水平的TF的活性,提示相对于TF水平的TFPI的缺乏可能导致斑块更易形成血栓。而在TFPI显著表达的斑块中, TF的活性被减弱。这种斑块内TF和TFPI表达的失平衡,可能导致与无复流相关的血栓形成。Badimon等(1999)实验证明,用rTFPI抑制TF活性可使血小板血栓减少66%,从而证明TFPI能够通过抑制TF途径显著抑制人冠脉节段的动脉血栓形成。有研究结果表明,AMI患者血浆TFPI水平明显升高,但TF升高的幅度大于TFPI。提示AMI时血浆TFPI水平的升高不足以完全阻断TF启动的凝血过程,改善血液的高凝状态[15]。Saigo等[16]对140例45岁以下的男性心肌梗死患者血浆凝血指标研究发现,TF、TF/TFPI比值显著高于对照组,而TFPI水平则显著低于对照组,TF/TFPI比例失衡与年轻人心肌梗死显著相关。大量TF的生成并不能被生理性凝血抑制剂TFPI所完全中和抑制,这样过量的TF通过触发病理性的微血栓形成和炎症而导致多器官的功能紊乱[17]。

4 存在的问题与展望

无复流现象已越来越被人们所认知, 无复流具有并发症多、预后差的特点,如何解决此问题是目前心血管医学的一个重要课题。目前临床上尚缺乏其术前预测指标，及系统的预后评估，探讨无复流现象发生机制,寻找预防方法，已成为学术界关注的热点和焦点。TF及TFPI在PCI中无复流的研究，国内外相关研究较少，有必要从冠状动脉无复流核心发病机制出发，研究TF及TFPI在PCI中冠状动脉无复流的术前预测及预后评估中的意义，为控制相关因素制定和完善无复流的防治策略打下理论基础。

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