PPARα、PPARγ及其激动剂的心血管保护作用研究进展

赵晓燕，苏金林综述，张兴凯审校

(1.解放军第五医院心肾科，宁夏 银川 750004;2.宁夏医科大学附属医院胸外科，宁夏 银川 750004)

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族中由配体激活的核转录因子，通过作用于靶基因的启动子调节基因转录而发挥多种有益的生理作用。一直以来，人们对PPARα激动剂贝特类药物的调脂作用和PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物的降糖效应给予了较多的关注，而对其更为广泛的心血管保护作用研究较少。近年研究表明，PPARs与心血管疾病有着密切的联系[1-3]，正成为心血管研究领域的热点课题。本文就PPARα、PPA Rγ及其激动剂的心血管保护作用的国内外研究进展综述如下。

1 PPARs的生物学特性

PPARs属于Ⅱ型核受体超家族，1990年由 Issemann等首先发现，是一类由配体激活的核转录因子。目前，在哺乳类动物中共发现 3种 PPARs亚型，分别命名为 PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPARα在线粒体丰富的肝细胞、心肌细胞、肠细胞及肾近曲小管细胞呈高水平表达;PPARβ/δ的组织表达较广泛，在脑、结肠和皮肤相对较高;PPA Rγ主要在大肠和脂肪组织中表达，尚可表达于单核/巨噬细胞、泡沫细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)、内皮细胞、粥样硬化斑块以及心室肌细胞。PPARs参与调节过氧化物酶体增殖、能量代谢、细胞分化以及炎症反应等，与许多病理生理过程如肥胖、胰岛素抵抗、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化及肿瘤等相关。PPARα对脂肪酸氧化酶的基因表达具有重要调节作用，可促进细胞对脂肪酸的摄取、活化和代谢;PPARγ调控参与脂肪前体细胞分化的多个基因的转录，并调节胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的摄取，主要与脂肪细胞的分化、脂质储存和血管病变有关;PPARβ/δ可能是调控脂质代谢及胰岛素敏感性的关键因子。

2 PPARs激动剂的种类及特点

根据配体来源的不同，将PPARs激动剂分为自然产生及人工合成两大类。脂肪酸及其衍生物、白三烯B4是PPARα的天然激动剂，而PPARγ的天然激动剂主要是花生四烯酸经环氧合酶、脂氧合酶作用后的产物如亚油酸、亚麻酸、前列腺素D2衍生物、15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)及氧化修饰低密度脂蛋白等，其中15d-PGJ2对 PPARγ有高度亲和性和很强的激动作用，常被应用于对PPARγ的实验研究。贝特类调脂药(即苯氧芳酸类衍生物)和噻唑烷二酮类(TZDs，又称格列酮类)降糖药是最先发现的PPARα和PPA Rγ的人工合成激动剂。前者以氯贝特、苯扎贝特、依托贝特、吉非罗齐、环丙贝特和非诺贝特为代表，后者中罗格列酮具有最大激动能力，而吡格列酮、英格列酮、曲格列酮和环格列酮相对较弱。近来研究表明，替米沙坦除了是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂外，还是PPARγ的激动剂[4]。PPARβ/δ的特异性配体发现最少，目前以GW501516较为肯定。另外一些配体则显示出通用的激动作用，如GW2331、TZD18以及非甾体抗炎药吲哚美辛、非诺洛芬和布洛芬是PPARα和γ的双重激动剂，而苯扎贝特和L2796449则对3种亚型均有作用。

3 PPARα、PPARγ及其激动剂的心血管保护作用

以往认为，PPARα及其激动剂的生理作用主要是纠正脂代谢障碍;PPARγ及其激动剂的生物学功能主要为改善糖代谢异常。近年研究表明，二者还具有更为广泛的心血管保护作用，通过改善胰岛素抵抗(IR)、纠正脂质代谢紊乱、逆转心肌肥厚、抑制VSMCs和内皮细胞的增殖与迁移，从而改善心血管的病理性重构，并具有降压效应。因此，PPARα、PPARγ及其激动剂可能在代谢综合征及其并发的心血管损害中发挥重要的负性调控作用。

3.1 改善IR 业已证实，高血压、冠心病的核心病理基础是IR，因此，增加胰岛素的敏感性、改善IR是防治高血压和冠心病、降低急性心血管事件及其死亡率的一项有效措施。目前临床上应用的TZDs类药物就是人工合成的高亲和性PPARγ配体，是直接针对IR的胰岛素增敏剂。研究表明，PPARγ过度激活后，通过重新分配体内三酰甘油(TG)，即增加白色脂肪组织TG的含量、减少肌肉和肝脏内的TG，使肌肉组织摄取葡萄糖增加，胰岛素敏感性得到改善[5];同时，TZDs类药物能纠正瘦素功能紊乱，将胰岛-β细胞中的脂肪细胞清除，恢复β细胞功能，增加内源性胰岛素的分泌[6]。PPARα激动剂非诺贝特能够降低2型糖尿病大鼠内脏和骨骼肌中的脂肪含量，继而增加胰岛素敏感性[7]。将非诺贝特用于代谢综合征合并高胰岛素血症的患者，可以降低其空腹胰岛素水平以及糖负荷后的胰岛素反应水平，推测可能的机制为:非诺贝特通过激活PPARα增加肝脏游离脂肪酸的氧化，促进其作为能源被肝脏、骨胳肌等利用而减轻IR;还通过调节肝脏脂代谢途径相关酶的作用，促进肝脏的脂肪代谢。此外，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)可抑制胰岛素信号传导通路引起IR，而非诺贝特通过抑制核因子-κB(NF-κB)减少 TNF-α的生成以改善IR。

3.2 纠正脂质代谢紊乱 血浆脂蛋白中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的下降与冠心病发病呈明显正相关。PPARα激动剂不仅降低TG水平，还能升高HDL-C水平[8]。PPARα是细胞分化和脂肪代谢的一个关键性基因转录调节因子，贝特类药物是PPA Rα的激动剂，可改变与 HDL-C有关的蛋白质结构和功能的5个关键基因，通过调控这些基因的表达而多方面地影响HDL-C的代谢[9]。一方面，增加载脂蛋白(Apo)AⅠ、Apo AⅡ和脂蛋白脂肪酶(LPL)的基因表达，降低Apo CⅢ的表达，从而促进TG的水解，增加LPL的活性，稳定HDL-C并促进其成熟，最终提高HDL-C的水平，改善脂代谢异常。另一方面，加速胆固醇从外周细胞的清除和被肝细胞的摄取，从而促进胆固醇的逆向转运。

3.3 抑制心肌肥厚 多种神经体液因子如AngⅡ、内皮素-1(ET-1)、去甲肾上腺素及TNF-α等已被确认为心肌肥厚发生与发展的正性调控因子;相对而言，对心肌肥厚负性调控机制的认识则明显不足。近年来，随着对PPARs研究的深入，已证明该受体的α、γ亚型介入了心肌肥厚的负性调节过程[1]。PPARα能够调控编码心肌线粒体大部分脂肪酸氧化酶的基因表达，是生理条件下心肌脂质和能量代谢的重要调控因子[10]，PPARα基因变异可导致左室肥厚;敲除PPARα基因后心肌脂肪酸氧化减低，糖利用增加，发生心肌肥厚。在压力负荷介导心肌肥厚时，PPARα的m RNA和蛋白表达下调，与脂肪酸摄取下降有关[11]。体外实验发现，PPARα选择性激动剂非诺贝特不仅能上调PPARα的m RNA和蛋白表达，以浓度依赖方式抑制高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥大[12]，还可通过下调活化的T细胞核因子c4(NFATc4)的表达抑制ET-1诱导的心肌细胞肥大[13]。动物实验表明，非诺贝特可上调PPARα的蛋白表达，并通过降脂以外的作用改善自发性高血压大鼠的左室肥厚[14]。以往认为 PPARγ的表达在脂肪组织中占优势，但近年研究发现，PPARγ在人类心室呈高表达。实验表明，吡格列酮对AngⅡ诱导的新生大鼠心肌肥厚有改善作用;高血压发生左室肥厚时心肌组织PPARγ的m RNA和蛋白表达水平均降低，提示PPARγ表达受抑制可能参与了高血压心肌肥厚的发生。PPARs抑制心肌肥厚的机制尚不清楚。已知炎性细胞因子通过刺激心肌细胞肥大和诱发细胞凋亡而与左室重构的发展过程密切相关。目前比较一致的观点认为，PPA Rs兴奋剂通过NF-κB及活化蛋白-1(AP-1)、环氧化酶-2(Cox-2)信号转导通路抑制细胞产生白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、TNF-α和基质金属蛋白酶(MMP)等炎性因子[15-16]，从而对心肌肥厚发挥负性调控作用。然而，迄今尚未见到有关PPARs及其激动剂影响心脏成纤维细胞增殖及其胶原合成方面的报道，有待进一步观察研究。

3.4 抑制VSMCs和内皮细胞的增殖与迁移 血管组织中PPARα和PPARγ的表达升高可抑制血管重构和动脉粥样硬化[17]。研究发现，高血压患者血管组织中PPARγ的表达升高，且随着年龄的增长，其表达增高更加明显，提示 PPARγ与高血压血管重构的发生及发展相关。VSMCs和内皮细胞在动脉粥样硬化的形成和发展过程中具有重要的作用。前者的增生和迁移参与了动脉粥样硬化的早期损伤，后者的迁移是粥样硬化斑块内血管形成的关键因素，是斑块不稳定和易出血的重要病理基础。PPARs通过抑制细胞因子和生长因子发挥抗细胞增殖和迁移的作用[18]。研究表明，PPARγ激动剂能抑制转化生长因子-β(TGF-β)诱导的结缔组织生长因子(CTGF)在人主动脉VSMCs上的表达，后者可引起细胞外基质的沉积，导致动脉壁增厚和血管狭窄;PPA Rα和PPARγ激动剂能明显抑制血管内皮生长因子诱导的Akt的磷酸化，进而抑制内皮细胞的迁移[19]。PPARs的这种作用可以保护血管免受代谢紊乱引起的病理变化。

3.5 降压作用 贝特类和 TZDs类药物分别是PPARα和PPARγ的高选择性激动剂，通过激活有胰岛素作用的脂肪、骨骼肌、肝脏和心血管等组织的PPARα和PPARγ受体，调节胰岛素应答基因的转录，提高胰岛素敏感性。对于高血压合并IR及脂、糖代谢紊乱者，应用PPARα和PPARγ激动剂可以纠正脂代谢异常、改善糖代谢障碍，并控制高血压。李永勤等[20]报道，非诺贝特可抑制AngⅡ引起的小鼠血压升高;在2型糖尿病合并高血压的患者，罗格列酮不仅能降低血糖，还具有降压作用。临床研究显示，高血压患者不服用任何标准降压药物，仅服用罗格列酮4周后收缩压及舒张压分别降低了17 mm Hg和11 mm Hg，并且基线血压水平较高组血压下降幅度更大，血浆C反应蛋白水平也下降了40%[21-22]。高血压合并高脂血症患者，在常规降压治疗的基础上服用苯扎贝特后，血清总胆固醇、TG、LDL-C水平较治疗前显著降低，HDL-C水平显著升高，其舒张压的下降幅度显著大于安慰剂组，而且与血TG水平的变化呈显著正相关，提示苯扎贝特可能通过改善血脂代谢，在降压药物治疗的基础上使血压进一步降低[23-25]。目前PPARs激动剂的降压机制尚不十分清楚。鉴于高血压常与IR相关联，而且 HDL-C水平的升高可以改善血流动力学介导的血管舒张功能，增加内皮型一氧化氮(eNOS)的表达，增强内皮依赖的血管舒张作用，因此，PPARs激动剂的降压作用可能与胰岛素水平下降及内皮功能的改善有关。通过降低IR可能是防治高血压的又一重要的策略[26]。

4 PPARα和PPARγ激动剂的心血管保护作用的循证医学依据

美国退伍军人高密度脂蛋白干预研究(VA-HIT)显示:吉非罗齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡率下降22%，脑卒中下降25%，HDL-C上升6%，TG下降 31%。苯扎贝特对心肌梗死预防研究(BIP)发现:苯扎贝特组 HDL-C升高18%，TG降低22%。糖尿病 AS干预研究(DAIS)表明:非诺贝特治疗组AS进展减轻40%，临床事件减少23%。曲格列酮预防糖尿病研究(TRIPOD)显示:曲格列酮使糖尿病发生率下降56%[27]。上述研究结果提示，PPARα和 PPARγ激动剂具有改善糖、脂代谢的作用，并对心血管有保护效应。

5 结 语

目前，PPARα和PPARγ的激动剂已广泛应用于临床，主要治疗高脂血症、糖尿病和代谢综合征，并取得了满意的疗效。PPARα、PPARγ与心血管疾病的密切联系无疑为临床逆转心血管重构提供新的思路。因此，对 PPARα、PPARγ及其激动剂的深入研究将对代谢综合征及其心血管并发症的防治具有重要的理论意义和临床应用价值。

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