左炔诺孕酮宫内释放系统的治疗作用

李 莉综述 韩素萍审校

左炔诺孕酮宫内释放系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS,商品名 Mirena ,曼月乐 )发明于 20世纪 70年代,起初用作避孕。在应用的过程中,人们逐渐发现其避孕以外的治疗作用,例如治疗月经过多、子宫内膜异位症及子宫内膜增生性疾病等,并开展了大量的临床和基础研究,本文对此作一简要综述。

一、LNG-IUS的构造和作用原理

LNG-IUS呈 T形,有尾丝,平均使用年限为 5年。其纵杆内含有 52mg LNG,由控释膜包被,以 20μg/d的速度向宫腔释放,通过子宫内膜基底层毛细血管网迅速吸收至体循环,数小时内血浆浓度达峰值,1个月内达到稳态(0.4～0.6nmol/L)[1]。LNG能够改变宫颈黏液及子宫-输卵管液的性状,影响精子在女性生殖道内的活力和功能,阻碍受精;同时使内膜萎缩变薄,间质水肿和蜕膜化,上皮细胞失去活性,不利于孕卵着床,从而产生避孕作用。

二、治疗月经过多

月经过多是妇科的常见症状,其成因很多,大致分两类：一类是器质性病变所致,另一类则是所谓的“特发性月经过多”(属于功能失调性子宫出血范畴[2])。一般所说的“月经过多”指的就是特发性月经过多。治疗月经过多的传统方法主要包括药物、微创手术以及子宫切除手术等。

对于 LNG-IUS治疗特发性月经过多的疗效研究至今已有 20多年历史。大量对照性研究提示,LNG-IUS治疗月经过多其疗效和患者的依从性优于或相当于常规药物(包括口服孕激素、非甾体类抗炎药物及一般止血药物),患者对治疗的依从性较高[3～5];与微创内膜手术,包括经宫颈内膜切除术(TCRE)、热球内膜去除术(TBEA)等相比,疗效相当[6,7];与子宫切除术相比,LNG-IUS具有安全、无创、价廉等优点,尤其对于有生育要求的妇女,有独特优势[8～11]。总之,LNGIUS用于治疗月经过多疗效确切[12],能够达到成为首选治疗措施的有效性及可耐受性标准[13]。中国避孕联盟专家共识(2008)指出,“月经过多是一种常见的、给公共保健资源带来沉重负担的疾病,而且病情易反复发作,根据文献已有的证据,建议将 LNG-IUS作为月经过多患者一线治疗方案之一”[14]。英国国家临床评估研究所(NICE)关于月经过多的治疗指南即建议将 LNG-IUS作为一线治疗措施[15],中华医学会妇产科学分会最新制定的《功能失调性子宫出血临床诊断治疗指南(草案)》亦已将 LNG-IUS列入其中[2]。

关于器质性疾病所致的月经过多,有文献报道LNG-IUS可以减少子宫肌瘤患者的月经量,从而使血清铁和血红蛋白水平上升,长期应用还可能延缓或避免切除子宫[16],但疗效的差异性较大,而且还与肌瘤的大小、部位和既往月经量等因素有关。研究发现,LNG-IUS使用者的内膜中纤溶酶抑制物1和 2呈高表达,尿型纤溶酶原激活物受体表达上调,而全身的凝血系统没有明显变化[17],这可以解释为什么 LNG-IUS能够成功治疗血液病患者的月经过多[18]。此外,接受口服抗凝药治疗的妇女月经过多现象很常见,有学者研究了 LNGIUS治疗这类患者的疗效和安全性,结果 58.8%的患者月经总量减少,23.5%出现闭经,29.4%出血时间缩短,70.6%对疗效满意,提示治疗有效[19]。由于该人群的特殊性,以往常用的子宫切除治疗可能会增加血栓形成和出血的风险,而现在LNG-IUS成为一种新的选择。

三、治疗子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(以下简称内异症)是育龄妇女的常见病,是导致痛经及慢性盆腔疼痛的主要原因之一。虽为良性疾病,但治疗困难,主要包括药物和手术治疗。药物治疗方面,由于目前已有方法均存在较为明显的副作用,故对新方法的探索一直是临床研究的热点。LNG-IUS在该领域中的应用也倍受关注。

Lockhat等[20]对腹腔镜确诊的轻 -中度内异症患者用LNG-IUS治疗 6个月,根据症状、疾病分期和观察终止时患者的满意程度和继续治疗的意愿等来评估治疗效果,结果发现盆腔痛的严重程度、出现频度以及疾病的分期得到显著改善,68%的患者选择继续应用 LNG-IUS治疗,故认为 LNGIUS具有长期治疗内异症的潜力。另一项研究表明用 LNGIUS治疗直肠阴道隔内异症患者 12个月后,盆腔疼痛症状缓解,病灶缩小[21]。Petta等[22]进行了多中心的随机对照试验,比较了LNG-IUS和长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)在 6个月内控制内异症疼痛的效果,结果显示,从第 1个月起,两组的慢性盆腔疼痛评分即有明显下降,下降程度无明显差异;两组中Ⅲ期和Ⅳ期内异症患者疼痛评分下降的速度均较Ⅰ期和Ⅱ期者快,在任一观察点,LNG-IUS组的 PBAC评分均高于GnRH-a组,两组生活质量的改变无显著差异,副作用发生率相近,故认为,LNG-IUS和 GnRH-a都是治疗内异症相关慢性盆腔痛的有效方法,尽管两组的疗效无显著性差异,但是LNG-IUS具有副作用轻、费用低等优点,可能为治疗内异症提供新途径。

也有学者探索了 LNG-IUS对子宫腺肌症(以下简称腺肌症)的治疗作用。Bragheto等[23]对 29例有月经过多和痛经症状并经磁共振(MRI)确诊为腺肌症的妇女进行了随访,结果显示,治疗 6个月时MRI显示结合带厚度明显降低,3个月和 6个月时,疼痛评分和月经量显著下降,故认为LNG-IUS能有效缓解腺肌症患者的月经过多和痛经症状。Sheng等[24]对 64例伴有中 -重度痛经的腺肌症患者进行了 3年随访,并采用视觉模拟评分(VAS)进行评估,结果显示放置 LNG-IUS后,痛经VAS评分持续而显著下降,子宫体积在治疗 6个月和 12个月时明显缩小,此后略有增大,但 24个月和 36个月时的体积仍显著小于治疗前,并且血清CA125水平 6个月后显著下降。上述研究提示,LNG-IUS能够缓解腺肌症的痛经及月经过多等症状,并能够抑制病灶的生长,使子宫体积缩小,但是长期疗效尚待进一步研究证实。

一篇纳入了 9篇文献的系统综述,对 LNG-IUS治疗内异症、腺肌症及慢性盆腔痛的效果进行了评估,最终得出结论：LNG-IUS是治疗内异症、腺肌症所致慢性盆腔疼痛的一种选择,但是目前的经验尚有限,还需长期的研究以获得更为确切的结果。对于有避孕要求的患者,它能够一次性提供长达 5年的治疗作用,有其特有的优势[25]。所以,我们认为LNG-IUS用于治疗内异症,虽然能够改善其相关症状(痛经、月经过多等),并可能抑制病灶的生长,改善疾病的分期,然证据尚不够充分,目前不能取代其他的治疗方法。但对于有避孕要求者,LNG-IUS不失为一种较好的选择。

四、治疗子宫内膜增殖症

子宫内膜增殖症包括子宫内膜增生过长(简单型和复杂型)和子宫内膜不典型增生,早在 30多年前就有人提出在宫腔局部应用孕激素进行治疗的设想。最初的研究认为这种方法是不可靠的,因为孕激素不能覆盖整个内膜表面,也不能进入到内膜深层[26]。但在 1982年,有学者用一种含孕激素的宫内节育器(intrauterine device,IUD)治疗 25例子宫内膜简单型增生过长患者,23例获得了成功[27]。Qi等[28]报道了 2例患有子宫内膜复杂型增生过长的不孕症患者用LNG-IUS保守治疗 6个月后,内膜组织形态学表现为分泌期改变、腺体萎缩和间质蜕膜化,取出LNG-IUS并进行促排卵治疗,患者生育了健康的孩子。Vereide等[29]进行了临床研究,通过形态学分析方法比较 LNG-IUS和口服醋酸甲羟孕酮(每周期用药方法为 10mg/d×10d)治疗内膜增生过长的效果,在治疗前及治疗后 3个月取内膜标本,评估组织学特征及内膜细胞核体积的差异,结果显示治疗 3个月后,LNG-IUS组所有患者的内膜增生病变均消退,而甲羟孕酮组 14/31例患者病灶仍然存在,故认为LNG-IUS治疗内膜增殖症效果优于口服单纯孕激素制剂 。Wildemeersch等[30]对 20例患者(其中 8例系内膜不典型增生)进行了长期随访(14～90个月不等),3年后,几乎所有患者子宫内膜均正常,仅 1例不典型增生患者局部仍有残留病灶(已非不典型增生),但其内膜较薄(＜4mm),因而认为 LNG-IUS有望取代子宫切除术用于治疗子宫内膜增殖症。

上述研究结果提示,LNG-IUS可能具有治疗子宫内膜癌前病变乃至早期子宫内膜癌的潜力。但是,亦有不少病例报道并不支持上述观点。Kresowik等[31]报道了一例患子宫内膜不典型增生的不孕症患者,用 LNG-IUS治疗了 6个月,在随访期间,通过B超检查发现其子宫内膜厚度增加,并且病理检查提示其病变进展为腺癌。另有文献[32]报道,在 4例用LNG-IUS治疗的Ⅰ期 1级、PR阳性的内膜腺癌患者中,仅有1例在 6个月内发生完全的组织学消退,1例患者对治疗没有反应,并且在手术中发现了浅肌层的浸润。新近有学者通过临床研究评价了 LNG-IUS治疗内膜增殖症的安全性、有效性,并对相关文献进行了系统评价,认为 LNG-IUS是治疗非不典型增生型内膜增殖症的安全、有效的措施;而对于不典型增生者,LNG-IUS是否可作为子宫切除之外的选择,尚待进一步研究[33]。由此可见,LNG-IUS用于治疗低级别内膜增殖症是安全有效的,对于治疗子宫内膜不典型增生的安全性、有效性还需要进一步研究,而治疗早期内膜癌尚处于探索阶段。无论对于哪一类疾病,一旦决定治疗,都必须进行充分的检查和评估,并且严密随访,发现异常及时处理。

五、展望

目前,LNG-IUS治疗月经过多的疗效和安全性比较确切,并在逐步推广应用。而对于在内异症和子宫内膜增殖症的治疗方面,要获得明确的结论,还需要进行设计更为严谨且更长期、更大样本的临床研究和深入的基础研究。应该说,LNG-IUS在妇科疾病治疗领域的应用还有很大空间和广阔的前景,需要临床及基础医学工作者继续探索。

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