血栓抽吸导管在心肌梗死急性期和恢复期介入治疗中的价值

颜红兵,赵汉军

血栓抽吸导管在心肌梗死急性期和恢复期介入治疗中的价值

颜红兵,赵汉军＊

随着循证医学证据的积累,血栓抽吸导管在急诊经皮冠状动脉介入治疗手术(急诊PCI)的价值逐渐得到认可。但由于临床试验规模还不够大、诸多细节问题没有回答,因此还存在一些争议。本文将从血栓抽吸获益的机制入手、结合对主要临床试验的解读,讨论血栓抽吸在心肌梗死急性期和恢复期介入治疗术中的价值。应该强调,血栓抽吸不仅可以改善无复流和远端栓塞,抽吸导管也为临床医生提供了一个进行局部治疗的途径,对于超选择药物灌注或生物治疗可能有重要价值。

急性心肌梗死;血栓抽吸;无复流;远端栓塞

TAPAS研究显示急性 ST段抬高心肌梗死(STEMI)急诊经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗(PCI)时进行血栓抽吸有益[1,2],由此在学术界引起了热烈讨论。

该研究入选了 1 071例 STEMI患者,采用 6F Export抽吸导管进行血栓清除术。与常规 PCI组比较,血栓抽吸组心肌再灌注指标明显改善,1年全因死亡减少 38%(P=0.04)、心性死亡下降 46%(P=0.02)、再梗死事件降低 49%(P=0.05)、心性死亡或非致命性再梗死事件减少 43%(P=0.009),心肌再灌注指标改善与预后改善相关(P≤0.004～0.0001)[1,2]。该研究作为迄今规模最大的前瞻性随机对照试验为应用普通血栓抽吸导管提供了依据,由此改变了急诊 PCI策略,即以血栓抽吸后尽可能直接置入支架取代常规预扩张后置入支架。

1 不同种类血栓清除装置的价值不同

血栓清除装置分为普通抽吸导管、机械性血栓清除装置和血栓保护装置(包括远端阻塞、近端阻塞和远端滤过)3大类,种类不同,其应用价值也不同。

对 30项随机试验 6 415例患者(STEMI＜12 h)的荟萃分析[3]显示,与常规直接 PCI相比,采用血栓抽吸(9项应用普通抽吸导管)可以使术后 6个月死亡减少39%(P=0.018),而机械性抽吸使术后 5个月死亡增加 89%(P=0.05),采用血栓保护装置对术后 4个月死亡率无影响(P=0.69)。专门对普通抽吸导管策略荟萃分析[4](9项随机试验 2 417例患者,STEMI＜9～12 h)显示,与常规直接 PCI相比,采用普通抽吸导管策略可以使心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)血流 3级和心肌染色分级(MBG)3级比率分别提高 7.3%和64%(P＜0.0001)、远端栓塞率降低 60%(P＜0.0001)、术后 1个月死亡减少 45%(P=0.04)。血栓保护装置和机械性装置未能显示获益的原因可能是器械损伤血管,或器械通过病变引起进一步栓塞,结果抵消了后续保护作用;操作复杂耗时过长,可能延迟冠脉血流的恢复;不能有效清除微小栓塞物质;血栓保护装置不适合于前降支急性闭塞患者等。普通抽吸导管具有操作简便、损伤小、术中可随时重复使用和抽吸有效等优点,可能与其改善 STEMI患者预后有关[5]。

2 急性 ST段抬高心肌梗死急性期应用血栓抽吸导管的争议

2.1 对试验规模的争议

De Luca等[4]的荟萃分析中,仅 TAPAS样本量较大(1 071例),其余 8项样本量均偏小(50～353例)。因此有学者认为普通抽吸导管的价值缺乏说服力。新近发表的 EXPIRA研究 2年随访结果显示,普通抽吸导管组的心性死亡和主要心血管不良事件均低于常规直接 PCI组(0%比 6.8%,P=0.012;4.5%比 13.7%,P=0.038),心肌灌注改善与死亡率改善相关[6]。此外,荟萃分析 11项随机试验 2 886例患者中有 7项共1 815例对比普通抽吸导管与常规直接 PCI效果(910例比 905例),也证实普通抽吸导管可以降低死亡率(每治疗 34例可减少 1例死亡,P=0.011)[7]。鉴于此,美国相关指南已将应用普通抽吸导管列为Ⅱa类建议和 B类证据。随着临床证据的积累,建议级别可能还会提升。

2.2 对试验结果解读的争议

一些学者认为 TAPAS研究中普通抽吸导管组和常规直接 PCI组肌酸激酶(CK)和肌酸激酶 MB同工酶(CK-MB)峰值并无差异,因而对其 1年死亡率的改善提出质疑。是否由于该研究入组了诊断造影时TIMI血流2～3级的患者(普通抽吸导管组 45.3%,常规直接 PCI组 40.5%),从而影响了 CK和 CK-MB峰值结果尚不可知[1]。HORIZONSAMI亚组分析显示,普通抽吸导管组与常规 PCI组相比术后 30天和 1年的死亡、心性死亡等无差异(TCT2009资料)。亚组分析中,普通抽吸导管组(381例)和常规直接 PCI组基线资料显著不匹配(2 917例),前者既往心肌梗死、PCI、外科搭桥和吸烟比例高,诊断性造影时发现血栓比例、后扩张比例和总支架长度均高于后者,这些无疑会对结果造成影响。该亚组分析中还报告了普通抽吸导管组术后 30天和 1年卒中发生率高于常规直接PCI组(1.6%比 0.4%,P=0.01;1.9%比 0.8%,P=0.006),但并没有提供围手术期出血性或缺血性卒中情况(显然,血栓抽吸与出血性脑卒中无关,也与恢复期脑卒中无关)。另一项亚组分析显示,血栓患者的30天全因死亡或心性死亡率均高于未见血栓者(TCT2009资料)。理论上,普通抽吸导管操作在撤除抽吸导管时可能导致血栓脱落带来脑栓塞的风险(球囊预扩张面临同样的问题),但严格规范操作应该可以避免。因此,上述结果中普通抽吸导管组卒中发生率较高究竟是由于该组病情重、资料不匹配抑或是由于操作或应用抗凝药物(比伐卢定或肝素联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂)引起不得而知。不过,荟萃分析[3]显示,普通抽吸导管组和常规直接 PCI组脑卒中发生率 (未注明缺血或出血性)分别为 4.6‰和0.66‰(风险比 3.43,P=0.085;风险差异 0.016,P=0.067),值得关注。

2.3 选择性应用抑或常规应用?

血栓抽吸应该限于解剖适宜的血管(可以通过并不会带来明显损伤)。选择应用抑或常规应用抽吸导管涉及以下几个方面问题：①梗死面积;②血栓负荷;③TIMI血流问题;④梗死时间。

对于估计梗死面积较小如罪犯血管直径小于2.25mm、同时有明显血栓负荷和临床症状的主支(远段)或边支血管(如钝缘支、对角支、左心室后支或后降支),笔者认为应该常规进行血栓抽吸,不置入支架或单纯球囊扩张,避免发生远端栓塞或夹层。

对于血栓负荷重、TIMI血流 0～1级和梗死时间较短的 STEMI患者进行血栓抽吸。但是对于造影结果提示血栓负荷较轻、TIMI血流 2～3级或梗死时间较长的 STEMI患者是否应进行血栓抽吸,存在争议。从心肌循环受阻角度来看一定要将远端栓塞与无复流加以区别对待[8]。而目前国内外仍有一部分研究者将两者混淆使用。笔者认为,远端栓塞应该指原发于血栓或斑块脱落直接导致的血流受阻,微循环不一定受累及;而无复流应该专指斑块内部蛋白或化学物质释放和再灌注损伤导致微循环系统阻塞,主要为分子水平反应从而导致继发性的微循环血管床的血栓形成、痉挛或细胞水肿、白细胞聚集等。目前缺乏脱落的血栓物质引起继发性血流受阻的证据[8]。Kotani等[9]的研究显示,急诊 PCI发生无复流和未发生无复流的患者血栓负荷无差异。而且,对发生无复流的患者再次进行抽吸可以改善血流。再次抽吸物中有较多斑块物质,而血栓物质很少,提示斑块成分而非血栓成分是无复流的主要原因。赵汉军等[10]的研究显示,抽吸导管可以有效清除罪犯病变的部分斑块物质,与仅见血栓物质患者相比,抽出斑块物质的患者心肌再灌注指标、梗死面积和术后心功能均好于仅抽出血栓物质的患者。提示血栓抽吸获益的机制不仅包括抽吸导管清除血栓的能力,也包括其斑块减容的作用。因此,源于斑块内分子介质释放或再灌注损伤考虑为急诊 PCI无复流的主要机制。

对血栓负荷不重、TIMI血流 2～3级但严重狭窄的 STEMI患者是否应行急诊 PCI或血栓抽吸也有争议。笔者主张血栓抽吸后行 PCI,因为患者依然有症状并且 ST段抬高,提示心肌依然进行性坏死。包括TAPAS研究在内有 6项试验的患者入选包括了诊断造影时 TIMI血流 2～3级的 STEMI患者[1,2,4],由于没有进行亚组分析或专门设计的随机对照试验发表,还缺乏这类患者可从血栓抽吸策略中获益的直接证据。TAPAS研究中血栓抽吸组诊断造影时 TIMI血流 2～3级(有症状并且 ST段抬高)患者占 45.2%、造影发现血栓比例为 48.6%,而 72.9%的患者经抽吸获得了血栓或斑块物质、60.4%可确认有血栓成分[1]。这说明有相当一部分 TIMI 2～3级且无影像证据的 STEMI患者有冠脉内血栓存在。早期研究也表明,即便诊断造影未见血栓征象的 STEMI患者(发病 ＜24 h),25%可经导管抽吸出血栓[11]。因此,无论是清除血栓减少远端栓塞或清除斑块减少远端栓塞或无复流,都应积极进行血栓抽吸。正在进行的 TAPASⅡ试验旨在研究血栓抽吸在急性非 ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)PCI中的价值[12]。已知 NSTEMI的机制主要为非完全性血管闭塞。因此,TAPASⅡ的结论应当可以推广到这一类人群。

3 急性 ST段抬高心肌梗死恢复期的应用

有 80%～90%的 STEMI患者在出现症状后 4～6 h内行冠脉造影表现为血栓性闭塞[11]。随时间推移,冠脉内血栓可部分自溶并且自通比率有所上升,但12～24 h的血栓性闭塞比例仍然高达 65%[11,12]。近年强化抗栓治疗使这一比例有所下降,但仍有 46.3%的 STEMI患者发病 12 h内进行冠脉造影可见冠脉内血栓、60.4%患者可抽出血栓[1]。对梗死时间相对较长但有 PCI指征的患者,如果诊断造影发现 TIMI血流0～1级或 TIMI血流 2～3级合并严重狭窄,从清除血栓或斑块物质(尤其是斑块内分子介质)预防远端栓塞和无复流来看,也应该积极进行血栓抽吸。新近发表的一项研究比较了不同时间应用普通抽吸导管对改善心肌再灌注的影响[13]。该研究入选了 299例 STEMI患者,在 150例应用普通抽吸导管,在 149例采用常规 PCI。根据应用抽吸导管的时间,普通抽吸导管再分为≤3 h组、3～6 h组和 6～12 h组。结果显示,与常规PCI组比较,在 3～6 h和 6～12 h应用抽吸导管能够明显改善心肌再灌注,而且 6～12 h组更为明显。

病情不稳定的 STEMI恢复期患者如发生心肌缺血等事件应进行 PCI,而病情稳定的恢复期患者是否应接受 PCI有争议[14]。一项涉及 3 560例 STEMI患者(84%为梗死相关动脉完全闭塞)的荟萃分析显示,恢复期(最长 60天)实施 PCI与只给予最佳药物治疗比较明显改善患者心功能和生存率[15]。然而,OAT研究(2 000例 STEMI患者,100%为梗死相关动脉完全闭塞)显示,恢复期(最长 28天)实施 PCI同只给予最佳药物治疗比较仅仅降低后续 5年内的血管重建率,并不降低死亡、再梗死或心力衰竭风险[16]。STEMI恢复期拟接受 PCI的患者如造影时发现有明显血栓或血管闭塞,支架置入前进行血栓抽吸可能有益。不过,目前缺乏这方面的直接证据。

4 血栓抽吸之外的获益

经指引导管冠脉内灌注糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂可提高冠脉内药物浓度[17]。不过,经指引导管给药过程中存在灌注药物向主动脉根部返流以及向非罪犯血管分流等不足。经抽吸导管给药可能避免上述不足,达到提高药效同时减少不良事件的效果。笔者一项 108例 STEMI患者研究显示,与单纯血栓抽吸相比,血栓抽吸后联合抽吸导管内灌注替罗非班,可以增加 PCI术后罪犯血管 TIMI血流 3级的比例,降低 CKMB、cTn I峰值并提高住院期间左心室射血分数,两组间的出血事件无差异[18]。提示经抽吸导管罪犯血管内灌注糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂安全、可行,有望成为提高疗效的新途径。笔者正在进行的注册研究(NCT01181388)将进一步对比经抽吸导管和经指引导管灌注替罗非班对 STEMI患者心肌灌注和出血并发症的影响。此外,有研究显示在 STEMI患者经导引导管冠脉内灌注肾素—血管紧张素转换酶抑制剂、腺苷、尼可地尔和维拉帕米等药物有益。通过抽吸导管向梗死相关动脉输注干细胞,可能使更多的细胞在梗死心肌边缘定植而提高干细胞的治疗效果。经抽吸导管灌注基因工程载体,可能令梗死心肌边缘的细胞与载体发生良好的接触而获得更好的临床效果。因此,抽吸导管有望成为 STEMI靶向治疗的首选途径。

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(编辑：汪碧蓉)

100037 北京市,中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 冠心病诊治中心

颜红兵 教授 博士 博士研究生导师 主要从事急性冠脉综合征的临床与基础研究 Email：yan591204@yahoo.com.cn 通讯作者：颜红兵

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1000-3614(2010)06-0405-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.002

2010-09-24)

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