灯盏细辛对心肌缺血再灌注损伤的保护机制

茅凌燕,潘 涛

据WHO预测,到2020年,急性冠状动脉梗阻性疾病将是世界上主要的致死原因,不管通过内科溶栓还是介入、外科搭桥手术,冠状动脉再通后都将直接面临心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)。因此M IRI已成为一个重大的临床问题,采取有效措施防止损伤产生或减轻其程度就成为热点问题,引起世界各国学者的广泛关注和研究。近年来有些研究证实,中医药在MIRI研究方面取得了一定的成果,其中在再灌注过程中或治疗后应用药物来防治MIRI是非常有效的手段,而中药因其副反应小和价格低廉日益受到临床医师的青睐。本文复习近年文献,就灯盏细辛对心肌缺血再灌注损伤的保护机制综述如下。

1 心肌缺血再灌注损伤(MIRI)

1.1 MIRI概念 心肌缺血再灌注损伤(M IRI)指心肌短时间血供中断,一定时间内恢复,原缺血心肌发生较血供恢复前更为严重的损伤。临床表现在闭塞的冠状动脉再通,梗死区血液灌流重建一段时间内,有的病例发生血压骤降、心脏功能不全、心律失常甚至猝死等一系列病情反而恶化的现象[1]。

1.2 MIRI机制 关于再灌注损伤的发生机制,研究表明氧自由基、钙超载、心肌纤维能量代谢障碍、血管内皮细胞、一氧化氮、中性粒细胞和细胞凋亡等因素均可能参与MIRI的发病过程[2]。

1.3 MIRI中医病机 中医学虽然没有心肌缺血再灌注损伤这一病名,但根据其病变部位(心)和临床表现(主要为胸痛、胸闷、短气、疲乏无力、心律失常等),应属于胸痹、心悸、怔忡范畴。其基本病机为本虚标实,本虚多为心肝脾肾亏虚,心脉失养;标实以寒凝、气滞、血瘀、痰阻多见。由于心肝脾肾的亏损,气机紊乱,气血失和,导致气滞血瘀、痰浊内生,脉络闭塞,进而引起心肝脾肾各脏腑及肢体的气血阴阳偏盛或偏衰,出现各种病症。其中医病机可归纳为气虚血瘀、气滞血瘀、热毒积聚、寒凝经脉、痰瘀互结、气血亏虚、阴阳虚损。

2 灯盏细辛的概述

灯盏细辛又名灯盏花、东菊,盛产于云南,是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草。《中国药典》1977年版曾予以收载,其性寒、微苦、甘辛,具有散寒解表、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、止痛功效。主要应用于治疗中风、心绞痛及冠心病等。黄酮类化学成分(灯盏花素)被认为是灯盏细辛中主要有效成分,包括灯盏甲素、灯盏乙素等,其中以野黄芩苷(又名灯盏乙素)为主。咖啡酰类化合物为灯盏细辛中另一大类化合物。现代药理研究表明,灯盏细辛的黄酮类成分具有较广泛的药理活性,而咖啡酰类化合物也具有一定心脑血管活性。

3 灯盏细辛对心肌缺血再灌注损伤的保护机制

3.1 减少钙超载 细胞内Ca2+超载在心肌缺血再灌注损伤发病机制中起中心作用[3],细胞内Ca2+平衡状态紊乱后引起的Ca2+内流和Ca2+分隔机制的失调,导致缺血再灌注心肌细胞内Ca2+超载。钙通道阻滞剂可减轻心肌顿抑的发生:改善无复流现象;保护内质网功能;减少白细胞聚集;保护高能磷酸键及降低梗死心肌范围等[4]。王丽娟等[5]应用全细胞膜片钳技术观察到灯盏花素能阻断豚鼠心肌细胞的Ca2+通道,减少Ca2+内流,使心肌收缩力减弱,心脏做功减小,心肌耗氧量减少。此外,灯盏花素还以电压依赖的方式阻断心肌细胞膜上的钙离子通道,降低心肌细胞自律性,延长有效不应期(ERP),减少折返激动,具有抗心律失常作用。另据文献报道[6,7],黄酮类物质能抑制钙泵对钙离子的转运,灯盏细辛是非竞争性蛋白激酶c(PKC)抑制剂,PKC可促进调节蛋白磷酸化,使细胞内钙减少,血管扩张,改善冠状动脉循环。

3.2 抗氧自由基损害 自由基在MIRI发生、发展过程中扮演着重要角色。当组织细胞缺血、缺氧时,氧自由基清除系统功能降低,生成系统活性增强,一旦恢复组织血液供应和氧供,氧自由基便大量产生与急剧“堆积”,以不同方式造成细胞损伤[8]。心肌梗死等缺血性心脏病的发生导致心肌对氧的供需动态平衡失调,静脉滴注灯盏细辛能迅速持久地降低血压,不伴随反射性心率加快和增加心肌收缩力,血压下降使心脏后负荷减轻,降低了心肌耗氧量;同时达到改善心肌供血的目的。并且黄酮类物质是氧自由基清除剂[9],抑制脂质过氧化反应,防止造成生物膜的损伤及脏器功能的损害。范洁等[10]对急性心肌梗死(AMI)再灌注治疗成功者49例随机分为治疗组和对照组,结果治疗组用药6 h后,总超氧化物歧化酶明显升高,丙二醛30 min后开始降低;左室舒张末容积、左室收缩末容积2 d开始降低;左室射血分数显著增加;心律失常发生率低。显示出灯盏细辛对AMI损伤具有防治作用。

3.3 抑制中性粒细胞(PM N)浸润 PM N浸润是心肌缺血再灌注损伤的重要环节之一,心肌缺血再灌注时激活了炎性细胞包括中性粒细胞、单核细胞等释放白介素(IL-1、IL-6、IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF),这些递质的升高又刺激中性粒细胞表面黏附分子的表达,诱导了中性粒细胞的黏附以及对缺血心肌的浸润及损伤[11]。卢惠生等[12]将59例不稳定型心绞痛患者随机分成灯盏花素组及抵克力得组,结果显示前者疗效优于后者,并认为灯盏花抗血小板活化及减轻炎症反应的突出作用,对预防急性冠状动脉综合征的发生和发展有极其重要的临床意义。刘政芳等[13]报道60例急性冠脉综合征(ASC)患者,随机分为灯盏细辛治疗组和常规治疗的对照组,结果显示ASC的常规治疗加用灯盏细辛注射液安全而且疗效明显提高。灯盏细辛注射液这种能够改善纤溶活性和血管的炎症反应的作用,可能也是对ASC有效的原理之一。

3.4 减少细胞凋亡 细胞凋亡又称程序性细胞死亡是指有核细胞在一定条件下通过启动其内部机制,主要通过内源性DNA内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程[14]。细胞凋亡具有独特的形态学和生化学特征,首先表现为细胞核的一系列变化,如染色质断裂、聚集,进而固缩、核膜崩解、细胞胞质空泡变,最后包膜突出,形成凋亡小体。目前已有一些实验和临床研究发现,细胞凋亡是MIRI发病机制的重要环节之一。刘兴德等[15]将Wistar大鼠12只分为I/R组和灯盏花素组,采用TUNEL法、免疫组化和原位杂交方法,观察I/R心肌细胞死亡和凋亡抑制基因的bcl-2表达。结果显示,灯盏花素组凋亡心肌细胞核数量及阳性心肌细胞核占总心肌细胞核数的百分比均明显少于I/R组(P＜0.05);灯盏花素组bcl-2蛋白(mRNA)表达阳性的心肌细胞数及阳性心肌细胞占心肌细胞总数的百分比均明显高于I/R组(P＜0.01)。灯盏花素能够显著减少大鼠I/R心肌细胞凋亡;盏花素通过上调凋亡抑制基因bcl-2的表达可能是其减少大鼠I/R心肌细胞凋亡的机制之一。

3.5 其他 灯盏花素能有效抑制血小板集聚,降低血黏度,改善血液流变性异常状态[16];降低纤维蛋白含量,促进纤溶活性,可防止血栓形成和并有溶解血栓作用[17];保护 Na+-K+-ATP酶,降低细胞缺血再灌注损伤[18],可抑制钙内流,促进钾外流,具有防心律失常的作用[19]。刘晓红等[20]通过离体心脏灌流发现,灯盏花素明显减弱和抑制NE诱导的大鼠心肌c-fos基因表达,保护心肌细胞。张松等[21]通过动物研究发现,灯盏花素可减少血清中乳酸脱氢酶、肌酸激酶的释放,缩小心肌梗死面积,从而改善心肌缺血。

4 灯盏细辛的临床应用前景

灯盏细辛在防治MIRI上有很好的临床应用前景,能显著减轻心肌损伤。但有些实验临床操作起来有些困难,而且尚缺乏更深层次的机制研究。可以展望,随着灯盏细辛防治MIRI的实验研究不断深入,其临床应用会越来越普遍。

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