基因表达与mRNA结构的关系

王晓凤，辛秀娟

(华东理工大学生物反应器工程国家重点试验室，上海 200237)

基因表达与mRNA结构的关系

王晓凤，辛秀娟

(华东理工大学生物反应器工程国家重点试验室，上海 200237)

基因的转录调控和转录后水平的调控在基因表达过程中起着重要作用。mRNA的结构与基因表达调控的关系非常密切。目前对于mRNA结构对表达的影响因素，主要集中于起始密码子和S-D序列的结构和间隔长度、基因和基因间的间隔区序列和长度，5’末端与3’末端非翻译区、多聚(A)尾、内含子序列对翻译起始效率、发夹结构对mRNA的稳定性的影响和mRNA翻译起始区等对基因表达影响。

mRNA;基因 ;转录后调控

随着生物科学的发展，人们对基因转录调控的研究已经比较深入，而转录后的调节，包括 mRNA的加工、成熟、降解、翻译的起始等诸过程中也都存在复杂而精细的调节机制。近年来，mRNA结构以及其稳定性对翻译效率的影响也日益成为研究的热点，并发现mRNA稳定性与基因的表达调控的确有着密切的联系［1］。影响 mRNA稳定性的因素有许多，主要包括起始密码子和S－D序列的结构和间隔长度、基因和基因间的间隔区序列和长度，5′端帽子结构、3′端poly(A)尾、5′非翻译区(5′untranslated region，5′UTR)、3′非翻译区(3′untranslated region，3′UTR)、发夹结构等。魏淑珍的研究也表明［2］，基因表达的转录后水平调控是以mRNA为中心的，因此，mRNA的结构及其稳定性对基因表达的转录调控的影响性最大。本文就mRNA的结构对基因表达的影响做一初步的综述。

1 起始密码子和S-D序列

mRNA一级结构对基因表达的影响已有较多研究，包括起始密码子、SD序列、SD序列与起始密码子的间隔长度［3，4］。原核细胞蛋白质合成起始时，起始因子首先(initial factor，IF)促进 30S亚基与mRNA结合。其过程为，在 mRNA上起始密码子AUG的上游约4～13个核苷酸前有一段富含嘌呤的序列，其顺序一般为AGGAGG(shine-Dalarno)，通称为S-D序列，它是核糖体与mRNA识别并与之结合的位点。在核糖体30S亚基上的16SrRNA，其3′端有一段富含嘧啶的区域。该区的UCCUCC序列与mRNA上的 SD序列正好互补［4］。mRNA与30S亚基依靠这种碱基互补配对关系相互识别并结合在一起，使核糖体30S亚基上的肽基转移部位(P位)正好对准起始密码子 AUG，使甲酰甲硫氨酰－tRNA进入P位，启动蛋白质的翻译。不同基因的SD序列不完全相同，并影响着单位时间内起始复合物形成的数目，最终影响了翻译产物的数量。现在的研究认为外源基因的起始密码子与SD序列之间的合适距离为4～10个核苷酸。在所报道的研究中一般采用大肠杆菌的常用密码子，利用密码子简并性，通过调整 A、T含量，以及 G、C含量，改变 SD序列与起始密码子间的距离，从而使外源基因的表达达到最佳水平［5，6］。

2 基因的间隔区

原核生物的mRNA大部分为多顺反子，即多基因，但是各基因之间常有一段不编码的间隔区。不同基因的间隔区长度变化很大，从1到100个碱基不等，甚至前一个基因的终止密码子与后一个基因的起始密码子区域有部分重叠。如果基因间的间隔序列较长，核糖体翻译完前一个基因的mRNA后在终止密码处发生解离并脱离，由于后一个基因的翻译起始是独立的，因而需要同样的起始过程。如果基因的间隔序列长度只相当于正常S-D序列的长度并具有S-D序列的特征，则核糖体大小亚基分离后，小亚基并不离开mRNA，大亚基暂时离开后很快结合上来，起始翻译后一个基因。如果前一个基因的终止密码子与后一个基因的起始密码子部分重叠，则核糖体的大小亚基都不离开mRNA而是继续翻译下一个基因。由此可知，基因间间隔序列的长度及是否有S-D序列都影响翻译的起始效率，因而在原核生物的多基因mRNA中，即使是处于同一种操纵子的控制下，各基因产物的数量也并不一定都相等，特别是对于间隔序列较长的基因更是如此。例如:乳糖操纵子中各基因产物的数量就不相等，半乳糖苷酶:半乳糖苷透性酶:半乳糖苷乙酰酶大约为1∶0.5∶0.2。虽然造成这种结果的原因可能还有其他，但已经确定，各基因间的间隔序列在控制翻译起始上起到了关键作用［4］。

3 3′末端非翻译区

对于真核生物而言，mRNA3′末端的非翻译区(3′UTR)与mRNA的翻译效率和降解有很大的关系。Misquitta CM.等的研究结果表明［7］，mRNA 3′UTR存在着降解信号，此区对mRNA的半衰期也有很大的影响。转染实验结果表明［8］，3′UTR作为一个影响mRNA不稳定性的决定因素发挥着重要作用，3′UTR中含有促进 mRNA降解的顺序。在外源基因的3′末端上连上某些植物基因的3′末端序列，就可以增强外源基因在转化植物中的表达［2］。研究发现，若 mRNA上富含 AU的元件(AU.rich elements，ARE)则会加速mRNA的降解。ARE是严谨调控型基因(如半寿期短于30 min的原癌基因cfos和 c-mys)所含的典型结构。Caput等［9］的研究发现，mRNA 3′UTR含有 ARE和/或寡(U)区时，mRNA的不稳定性趋势增强。若将一个单核-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colonystimulating factor，CSF)基因 mRNA 3′UTR 所含有的ARE插入到 β珠蛋白基因mRNA的3′UTR，则β珠蛋白mRNA会迅速降解，其 mRNA稳定性大大降低，而缺少 ARE的 β珠蛋白基因的 mRNA则较稳定。

ARE含有两个结构域:Ⅰ和Ⅱ［10］。结构域 I富含AU，并且包括几个 AUUUA寡聚五核苷酸，而结构域Ⅱ则为富含 U的区域。如果将结构域 I中的AUUUA变成了 AUUAA或 AUAUA，则 mRNA结构的稳定性会大大增加。如将结构域Ⅱ中富含U的区域去除，也能增加 mRNA稳定性。因此认为，ARE中的AUUUA寡聚五核苷酸序列和富含U区域可促进mRNA降解，使 mRNA稳定性降低［11］，由于ARE可能会抑制多聚(A)序列和多聚(A)结合蛋白的结合，这样mRNA3＇末端便易被核酸酶识别并降解;而且ARE本身可能也会激活mRNA上的另一段序列，使之成为特异核酸酶攻击的位点而被降解。与此相反，有些基因中的3′UTR中则可能含有使mRNA稳定的结构。例如转铁蛋白受体(TfR，transferrin rece-ptor)mRNA3′UTR内的离子反应元件(IRE，iron-responsive element)。研究表明，IRE与转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)基因和铁蛋白(ferritin)基因mRNA的稳定性有密切的联系?TfR主要的职责是使铁离子从细胞外转运到细胞内，由于铁蛋白是一个主要的细胞内铁存储蛋白，因此细胞内铁的平衡受TfR与铁蛋白之间的平衡影响。IRE是一个由23～27个碱基对组成的茎和6个核苷酸组成的环所组成的，它通过结合铁调节蛋白(iron-regulatory protein，IRP)调控 mRNA的稳定性［11］，且 mRNA结构中不同位置上的 IRE对其稳定性产生的影响也不尽相同的?TfR基因mRNA的3′UTR含有5个 IRE，其中有3个负责调控 mRNA的半衰期。IRE可与 IRE结合蛋白结合，阻止mRNA降解，从而合成更多的转铁蛋白受体。

4 5′末端帽子及其非翻译区

真核生物的mRNA还具有一个特殊的结构，即5′帽子结构，它是由甲基化鸟苷酸经焦磷酸化与mRNA 的 5′末端核苷酸相连，形成 5′，5′-三磷酸连接，也就是在其5′端通过5′-5′三磷酸二酯键连上N-7甲基鸟苷酸。不同真核生物的mRNA具有不同的帽子结构，同一种生物的 mRNA常具有不同的帽子。

研究表明，5′帽子是真核核糖体识别 mRNA的结构信号。真核mRNA缺乏S-D序列，故40S亚基不是直接与起始密码子AUG结合，而是通过识别5′帽子结构并结合在帽子下游50～100个核苷酸处。根据 Kozak等［12］的研究，大多数起始密码子 AUG合适的‘上下文’为 CCACCAUGG。在帽子结构上形成的起始复合物可以从5’→ 3’方向移动(起始复合物是指由大约20～40个Dna A蛋白各带一个ATP，与DNA结合所形成的复合物)，在移动过程中如发现处于这样的“上下文”后，就不再移动，而是与60S亚基结合，形成80S核糖体后开始翻译。如果这个AUG的“上下文”不太合适，40S亚基就继续向前移动，一直到发现处于合适的“上下文”结构的起始密码子AUG为止，并结合形成可以起始翻译的80S复合物［12］。魏淑珍［4］在实验中发现，没有甲基化的帽子，或用化学法或酶学的方法除去帽子的mRNA，其翻译活性显著下降。帽子结构的类似物(如 m7GMP和 m7GDP等)则会强烈抑制带帽mRNA的翻译。帽子结构不但影响蛋白质合成的起始效率，而且也保护mRNA免受5′核糖外切酶的攻击，使其不易降解，从而提高 mRNA的稳定性。另外，mRNA的更新效率也是基因转录后调控的一种方式，因为基因表达形式的快速变换，要求不同的mRNA具有不同的更新速率，以保证生命活动之需，并减少浪费。

从真核生物mRNA5′末端的帽子到起始密码子AUG之间的序列称为 5′非翻译区，即 5′UTR。mRNA 5′UTR是否会直接影响 mRNA稳定性至今仍不太清楚，但是5′UTR可以影响 mRNA半衰期，由此间接调控mRNA稳定性。因此，理论上可以通过改变mRNA的5′UTR序列，进而影响mRNA半衰期，并改变 mRNA翻译效率;另外，Anthonisen IL等［13］研究发现，在5′UTR中引入一个抑制翻译的茎－环结构，这样可以改变 mRNA半衰期。而且mRNA 5′UTR的长度可以通过一种翻译非依赖性的方式来影响mRNA的半衰期。此外，mRNA 5′UTR也可能通过与某个结合蛋白相互作用来影响mRNA半衰期，进而调控mRNA稳定性［13］。在不同的生物和不同的基因中，5′UTR的长度和碱基顺序变化很大，甚至同一基因通过不同的转录起始也有不同长度的5′UTR，它和5′帽子均参与翻译起始并影响起始效率。

5 多聚(A)尾及内含子

大多数真核生物的 mRNA转录后，先在3′末端切断并加上多聚(A)尾巴，然后再剪接为成熟的mRNA囗 由于mRNA的降解是从3′端开始的，主要由外切酶完成，按3′→5′方向进行mRNA的降解，并首先降解脱氧腺苷酸［14］。因此 poly(A)尾可以保护mRNA不被迅速降解，即较长的多聚(A)尾巴具有稳定 mRNA的作用。体外实验研究表明，当mRNA 3′末端poly(A)尾与 poly(A)结合蛋白(poly(A)binding protein，PABP)结合形成 poly(A)-PABP保护复合体后，则可以提高mRNA的稳定性。而当共培养聚腺苷酸化的mRNA与去除了PABP的mRNA3′末端poly(A)尾的提取物时，mRNA则会迅速降解，如向提取物中重新加入 PABP后，mRNA稳定性又显著提高囗若将mRNA 3′末端的poly(A)尾去掉，不管有无 PABP，mRNA的稳定性都非常的低［15］。

真核生物mRNA3′末端可能有多个加多聚(A)的位点，通过不同的加尾位点使一个基因的产物可以形成具有不同 3′末端的 mRNA前体。不同的mRNA前体在加工过程中，通过不同的拼接方式，形成多条肽链的模板，从而提高了基因表达的选择性与多样性。如大鼠降钙素基因，它有一个转录起始点和5个外显子及两个加尾位点，利用第一个加尾位点形成降钙素mRNA;利用第二个加尾位点则加工成与降钙素基因有关的肽— CGRP的mRNA［16］。

另外，在真核生物的基因中，由于内含子的存在，使遗传信息出现了断裂现象，因而含有内含子的基因叫做断裂基因。由断裂基因转录的mRNA前体通过拼接除去内含子。在切除内含子时，如果一个基因只有一种拼接方式，则一个基因只能形成一种成熟的mRNA并翻译成一种肽链。这种说法就是传统的一个基因一条多肽链的概念。但事实并非完全如此，由同一个基因转录得到的初级转录产物可能进行交替剪接，即在初级转录产物上切除的内含子部分不同，得到编码不同蛋白质的多种成熟mRNA。在病毒及人类等数以百计的基因中，交替剪接已得到证实。这种剪接方式具有组织特异性和发育阶段特异性，从而构成了有效的转录后基因功能的调节机制［2］。

6 发夹结构对mRNA稳定性的影响

除mRNA的序列组成对翻译起始的影响外，mRNA的二级结构对翻译起始也有影响［17］。对于细菌基因的表达，虽然转录调节蛋白对其基因表达起着至关重要的作用，大量的转录后调控机制发现，mRNA二级结构对基因表达的影响越来越显著。在细菌中，mRNA能折叠成各种不同的结构以响应各种不同的信号，比如其细胞内部环境变化的各种信号，以及各种配基的结合等。mRNA二级结构的改变可能对其基因转录、翻译有作用，且对 mRNA的稳定性也有不同的影响［18］。在mRNA表达水平上，基于其结构的转录调控网络能够有效地转换各种顺反调控信号。随着定量和高通量技术的进步，因此在不同条件下的基因表达状况的数据可以实现量化，这些数据可以用来构建和调试各种转录调控模式的基因表达［19］。RNA是单链线形分子，只有局部区域为双链结构。RNA单链分子通过自身回折使得互补的碱基对相遇，形成氢键结合的双链结构，称为发夹结构。发夹作为所有RNA分子的共同组分，是组成 RNA的结构基础。在 rRNA、催化RNA和非编码区mRNA中广泛存在着某些能够形成稳定发夹的序列囗发夹结构在编码区mRNA中的分布至今仍不太清楚。潘珉等［20］对编码区的mRNA二级结构做了一些初步的工作，他们发现在88个人类mRNA样本中不存在C(UUCG)G发夹。C(UUCG)G发夹结构极其稳定，体外RNA分子的实验测定中，它是稳定核酸结构的理想工具。位点专一性突变实验表明［21］，以起始密码子 ATG为中心的发夹状结构在低表达量上起主要作用。当导入错配而使发夹结构稳定性下降时，能较大提高其表达量。Gross等［22］认为，在 mRNA起始区域没有发夹结构或即使有类似的结构，只要SD序列和起始密码子不被包裹在这一结构内部时，对翻译的起始则不会有不利的影响。殷尔康［23］通过反向 PCR对翻译起始区域(TIR)进行了定点突变，他将SD序列与起始密码子的距离从15个碱基优化为8个碱基，同时将TIR区域的自由能从－6.56 cal/mol变为－4.96 cal/mol，在这些变化中SD序列和AUG均被包括在一个很大的环状结构中。研究结果表明，利用该方法对mRNA结构的优化明显地增加了基因的表达量。而 mRNA二级结构较多的5′UTR则有碍于核糖体的结合且不利于翻译起始。

研究还发现，在 mRNA3′末端的发夹结构能够保护 mRNA 免遭核酸外切酶的降解［24－26］，而在其5′末端的发夹结构则能保护 mRNA 不被灭活［27，28］。目前已有商业化的mRNA3′末端的发夹结构的产品用来保护 mRNA，使其免遭核酸外切酶的降解［29］，但却很少有人尝试去设计针对mRNA5′末端的发夹结构以及核酸外切酶的识别位点的相关产品［30－33］。

7 mRNA翻译起始区(translation intiation region，TIR)

mRNA翻译起始区(translation intiation region，TIR)一般指起始密码子ATG上游－35到下游+35的序列，它包括了起始密码子和核糖体结合位点，含有多个与翻译起始有关的顺式元件［34］。大量研究资料表明，在TIR范围内通过部分碱基配对而形成特定的二级结构会对翻译造成不利的影响。此区域内过高的GC含量，会导致转录产物mRNA稳定二级结构的形成，阻碍核糖体的滑动，影响翻译的效率［23］。当AUG和S-D序列位于二级结构的非碱基配对的区域，如茎环(stem-loop)结构的单链环中时，则有利于核糖体和起始tRNA的识别和结合，从而促进翻译。研究发现［35］，噬菌体左臂染色体编码多个基因，这些蛋白的基因都属于同一转录单位，是一个多顺反子。在PL启动子的作用下，能完整地转录出左臂上的各个基因，因而编码每种蛋白质的mRNA量是相等的。但是对其中已知蛋白合成量的11个基因进行分析，发现它们的蛋白合成量的差异可高达近1000倍。通过对每个基因mRNA的TIR二级结构的分析，凡是蛋白合成产率高的，其二级结构都能确保它们的AUG处于单链环区;相反，蛋白合成产率低的，它们的AUG都处于碱基配对的区域。

8 总结与展望

诸多研究表明，mRNA结构与其稳定性的关系非常密切，而mRNA稳定性又直接或间接调控着基因的表达。在mRNA稳定性和基因表达调控方面，无义介导的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD)也发挥着至关重要的功能［36］。

对细胞内mRNA的结构及其稳定性对基因表达的研究，将能促进人们更深入地掌握基因表达调控的机理。同时将对mRNA结构及其稳定性的研究成果应用于转基因工作中，提高转基因的稳定性，从而能促进转基因产物的表达和生产。此外，mRNA结构及mRNA稳定性与肿瘤的发生和发展也有很大的联系，人们可以通过去除癌基因mRNA结构中的稳定信号，增加不稳定信号，使其稳定性降低，使癌基因mRNA迅速降解，从而达到抑制肿瘤生长或阻断肿瘤生成的目的。相信通过对影响细胞翻译及调控因素的深入研究，必将加深对基因工程和蛋白质工程的了解，从而为细胞的转基因技术和相关的蛋白质产品的开发提供有力的试验依据。

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The Relationship of Gene Expression and mRNA Structure

WANG Xiao-feng，XIN Xiu-juan
(State Key Laboratory of Bioreactor Engineering，Institute of Biochemistry，East China University of Science and Technology，Shanghai 200237，China)

The regulation of transcription is a principal regulating means of gene expression，however，the post transcriptional regulation plays an important role in the gene expression.The relation between the structure mRNA and post transcriptional regulation on gene expression includes S-D sequence，the spacer of gene，5′terminal cap structure，5′untranslated region，polly A tail，3＇nontranslated region and intron sequence that affects the initial efficiency of translation.The mRNA，hairpin structure and mRNA translation initiation region affects the stability of mRNA.

mRNA;Gene;Post transcriptional regulation

R593

A

1671-7856(2010)06-0069-06

2010-01-22

上海市自然科学基金 (Grant No.07ZR14031)。

王晓凤，硕士生，研究方向:生物化学与分子生物学。

辛秀娟，副教授。E-mail:xjxin@ecust.edu.cn