中药注射剂非临床安全性评价与风险控制*

宁可永

(国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038)

与中医传统用药相比，中药注射剂发生了较大的变化，从给药途径的不同到制备工艺、剂型的改变，从而导致进入人体的药物吸收的速度、程度、成分必然会发生变化，进而影响药物在体内的暴露水平和对机体的效应。

《药品注册管理办法》第31条中要求在临床实验阶段评价利益与风险关系。其中关于风险方面的信息很大程度上来源于非临床安全性研究，并且一部分非临床安全性研究的内容难以在临床实验中进行重复(例如长期毒性实验的病理检查，生殖毒性实验等)，对整个药品研发过程中的安全性评价来说是不可替代的。所以，非临床安全性研究的信息和临床安全性方面的信息两者有机结合，都在中药注射剂的风险控制中扮演着重要的角色。

下面从中药注射剂的非临床安全性评价方面，谈一谈个人对如何加强其风险控制的认识。

1 安全性实验设计与风险控制

良好的实验设计可以减少非药物性因素对实验结果的影响，以得到更客观的安全性信息。由于动物和人的种属差异，药品的毒性反应有一定的几率不能通过非临床安全性实验暴露出来。所以，为了更准确地获得安全性信息，达到风险控制的目的，我们应该进行更合理的实验设计。

1.1 关于实验条件

按照相关法规，要求中药注射剂的非临床安全性实验必须在通过GLP认证的实验室进行。由于GLP实验室良好的SOP，减少了人员、操作等因素对实验结果产生的影响;由于GLP实验室良好的环境，减少了多种环境因素对实验结果产生的影响(例如降低动物自发病变发生率等)。

1.2 关于实验设计原则

一般应遵循随机、对照、盲法的原则。需要强调的是，盲法原则应贯穿实验全过程，如分组、给药、取材、检测、统计等，以避免实验人员的主观性对实验结果产生影响。

1.3 关于实验过程中的无菌概念

由于注射给药途径是受试物直接进入血管，要求在整个实验过程中尤其重视无菌的条件。包括受试物的配制过程(如环境、容器、药液除菌)和给药过程(如器械、给药局部消毒)，尽可能减少这两个环节对实验结果的影响。

1.4 关于实验动物的选择

非临床安全性研究中，由于实验动物的背景数据对于实验结果的分析尤为重要，应尽可能采用遗传背景清楚的动物。此外，还应该根据药物的特点和临床使用人群的特点选择动物合适的体重、年龄、性别等。例如临床拟用于单一性别人群的药物，则可在安全性实验过程中仅选择相应性别的动物。

1.5 关于对照的设置

在非临床安全性研究中，关于对照组的设置尤为重要。常设的对照包括空白对照、溶媒对照、辅料对照、阳性对照(必要时)和已上市对照，可根据受试物的具体情况进行选择。其中空白对照是最常设的，通过和空白对照的比较可以确定对受试物的影响;根据注射剂溶媒的具体情况，可以考虑设置溶媒对照。有些溶媒(如丙二醇)可能会有一定的生理活性，建议设置溶媒对照。为了排除实验结果中可能出现的与药物成分无关的毒性反应，明确毒性出现的原因并进而为控制风险提供客观可靠的信息，必要时还常常设置辅料对照。阳性对照设置的目的，一方面是当根据已有信息判断受试物可能有某一方面的毒性反应时，可以设置相应的阳性对照来进行两者毒性的比较;另一方面按照基本技术要求，在某些情况下需要设置相应的阳性对照，如改变给药途径、改剂型、仿制药、“包含已上市注射剂的处方且其功能主治适应症基本一致”的注册申请等。

1.6 关于受试物的规模

根据相关指导原则和技术要求，在中药注射剂的安全性实验中应该采用中试或中试以上规模、制备工艺稳定、符合临床实验用质量标准规定的样品。因为受试样品与用于临床实验及上市制剂的物质基础的一致性是安全性评价和风险控制的前提。在研究过程中受试物的制备工艺、原料来源等如有变更，应该根据需要重新进行相关的安全性研究。

1.7 关于受试物的保存

如果受试物的保存条件不合适，就有可能导致受试物成分的变化，所进行的安全性实验也必然达不到预定的目的。根据受试物稳定性实验的信息，受试物应保存在合适的温度、湿度等条件下，保存条件应能保证受试物在有效期内的物质基础不发生变化。此外，由于安全性实验的周期往往较长，在实验过程中一定要确保受试物都在有效期内。

1.8 关于受试物的配制

为了减少溶媒改变所可能带来的影响，实验中应尽可能保证所用溶媒和临床用法一致。如果受试物难溶，也可以考虑选择合适的助溶剂，但是选择助溶剂应该慎重，应进行充分研究保证受试物的稳定性，同时建议设置溶媒对照。应该尽可能现用现配，否则应该有充分的研究信息支持。由于受给药剂量较高和给药容积偏小的限制，在安全性实验中受试物的浓度往往较高，如果不采用相应措施则受试物的PH值、渗透压容易发生改变，对机体的影响也会不同;另外不同的PH值也可能对受试物的成分、结构产生影响，所得到的安全性信息可能就不能真实反映注射剂的安全性。

1.9 关于剂量设计

应该以充分暴露毒性为总体原则，可以结合药效学、其他安全性实验的结果来设定，可以尽可能考虑设置多个剂量来找到安全范围、剂量-毒性效应关系。建议最好先进行预实验，以便在正式实验过程中做到有的放矢。需要强调的是，采用拟临床用剂量的倍数来进行剂量设置欠合理，因为只有经过临床实验的剂量探索，才能确定最终的临床用剂量。

1.10 关于给药速度和浓度

这个问题一般在安全性实验过程中容易被忽略。因为部分受试物的毒性反应和给药速度、给药浓度有关，并且为了给后续的临床实验提供给药速度和给药浓度方面的参考信息、利于临床风险控制，在安全性实验过程中应该充分重视这方面实验内容的探索。建议尽可能全面考察不同给药速度、浓度与毒性之间的关系。

1.11 关于观测指标的设置

具体的观测指标选择可参考相关指导原则。由于安全性研究在时间、精力和经济方面的投入都相对较大，应该通过尽可能多观察一些指标以得到更全面的安全性信息。尤其应关注动物死亡原因的详细分析，并进行及时的病理检查。此外，根据不同的适应症，应该有针对性地对相关指标进行重点观察，如用于高血压病的血压、用于糖尿病的血糖等。此外，由于注射剂给药方式的特殊性，应该重视给药局部的毒性反应如刺激性。

1.12 关于检测仪器

应该能够满足所用动物相关指标检测的需要。最好采用动物专用仪器，如采用临床检测仪器则应注意参数设置符合所用实验动物的需要。

1.13 关于“首次用于注射给药途径的原料”

按照基本技术要求，“应提供遗传毒性、生殖毒性等实验资料，必要时尚需提供致癌性实验资料 ”。中药注射剂的原料(包括处方中的药材、饮片、提取物、有效部位、有效成分)未曾在已上市中药注射剂中使用过的，或虽使用过，但由于制备工艺不同导致物质基础发生变化的，均属于“首次”的范畴，均需进行三致实验。

1.14 关于药代动力学和毒代动力学研究

通过药代动力学研究明确药物体内过程，可以制定更合理的给药方案，降低使用中的风险。通过毒代动力学研究(结构明确的成分，可在长毒实验过程中进行)，并结合非临床安全性研究结果，可以考察血药浓度、组织浓度与毒性的关系，明确可能的毒性靶器官，进一步为临床应用提供安全性信息，对于风险控制来说有重要的参考价值。

2 安全性实验结果评价与风险控制

安全性实验结果评价的目的是结合药效、药代和毒代，通过对不同安全性实验结果进行综合评价，明确受试物的毒性反应和安全范围，充分暴露安全性隐患，最终达到控制中药注射剂风险的目的。应仔细分析毒性反应靶器官、毒性反应程度、可逆性、延迟性和毒性反应的机理。

应该高度关注安全性研究中出现的全部异常反应，因为每一个异常结果都有可能是药物毒性的反应，都应该引起我们的充分重视。

应该关注统计学意义和生物学意义的区别。无统计学意义不一定没有毒性，原因可能是因为标准差较大，也可能只有个别动物出现较明显的毒性反应。所以，在重视实验指标的统计学结果的同时，更应该关注个体数据的分析。

对于安全性实验结果的评价应重视结合临床价值。例如受试物对特定中枢神经系统能够产生明显影响，可能提示其具有潜在依赖性，而影响QT间期则提示可能会引起尖端扭转性室性心动过速;再如受试物可引起AST的明显降低，但这种影响的毒理学价值却不大。

建议关注药物的生物活性和安全性研究结果之间、不同安全性研究结果之间的相关性，如果发现不一致或相互矛盾难以解释之处，要及时查找原因。

临床实验设计方案应结合非临床安全性实验结果制定。安全性实验中发现的毒性反应，可增加临床实验过程中不良反应的预见性，应在临床实验期间进行针对性观察，并做好针对预期不良反应的抢救及处理措施的准备。临床实验纳入人群的选择，要参考非临床安全性评价的结果，例如具有肝毒性的受试物应选择肝功能正常的受试者，具有生殖毒性的受试物应选择没有生殖需求的受试者。

3 结语

非临床安全性研究的目的是充分暴露受试物潜在的毒性，需要可靠的实验系统、科学的实验设计、客观的安全性评价，才能得到尽可能多的安全性信息，以供临床风险控制参考。

在充分暴露和重视中药注射剂的安全性隐患及安全范围基础上，应该对安全性、有效性进行风险效益评估，综合分析进一步开发的必要性，以及在今后临床实验及临床应用中需关注的安全性方面的问题，尽可能降低开发和应用方面的风险。