简述血管内皮细胞生长因子 (VEGF)的研究进展

常 影 姜 新

1.吉林医药学院基础学院药理教研室，吉林 吉林 132013;2．吉林医药学院护理学院基护教研室，吉林 吉林 132013

VEGF受体 (VEGFR)只存在于血管内皮细胞表面，具有酪氨酸激酶活性。目前已确认的VEGFR有2种，即：胎－肝激酶－1/含激酶插入区受体 (flk－1/KDR)及fms样酪氨酸激酶 (flt－1)共属于酪氨酸激酶受体［1]。KDR具有强烈的酪氨酸激酶活性，是血管形成的主要信号传递［2]，Habeck等人通过研究发现［3]，它具有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，活化后可引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移，说明KDR是血管形成的主要调控因子。flt－1对VEGF的亲和力强于KDR10倍，但其酪氨酸激酶活性却大大弱于前者，对生理条件下胚胎血管的形成具有负向调节作用。但是，Hiratsuka等人研究发现［2]，不同条件下，flt－1具有促进或抑制血管生成的双重活性。而且，这两类受体在血管发育及血管通透性调节中可能起协同作用［4]。

1 VEGF在生物学中的功能

1.1 增加血管内皮细胞的通透性 VEGF是已知最强的血管通透剂，主要作用于毛细血管后静脉和小静脉，增加血管内皮的通透性，使血浆蛋白溢出血管外，致纤维蛋白凝结，形成血管生成的临时基质，同时促间质细胞进一步形成成熟的血管基质，从而促血管生成。其机制可能是血管内皮细胞胞质中存在一引起VVO(Vascular－vascular organelle)的作用［5]。其增加血管通透的作用比组织胺强5000倍，快速 (5min)而短暂 (持续30min)且不伴有肥大细胞的颗粒减少，不为组织胺抑制剂所阻断，并使血浆蛋白包括纤维蛋白原外渗，形成纤维素网络，为毛细血管芽延伸生长提供良好基质。

1.2 维持血管功能 VEGF是一种局部内生性血管调节剂，具有维护血管正常状态及完整性的作用。通过刺激内皮细胞产生一氧化氮，使其浓度呈剂量依赖性升高，从而起到血管维持作用［6]。

1.3 促进血管内皮细胞增殖和血管生成 VEGF作为特异内皮细胞分裂素，能够刺激体外培养的内皮细胞的增殖(有丝分裂)、迁移和体内血管的形成，是一个特殊的促内皮细胞分裂素，已经明确促内皮细胞分裂的主要是VEGF121和VEGF165，其机制可能是通过激活细胞上的磷脂酶C，短暂的诱导钙离子内流而实现的。另外，VEGF可改变内皮细胞基因的活化形式，诱导内皮细胞表达蛋白水解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管形成。VEGF是血管形成的主要调控因子，但血管形成过程复杂，还需要其它因子如bFGF、EGF、PDGF等的参与［7]。

1.4 对血液动力学的影响 静脉滴注VEGF可增加心率及心输出量，降低血管外周阻力，对心肌收缩力无明显的影响。VEGF剂量依赖性降低平均动脉压。

1.5 VEGF对组织愈合的影响 在机体的某些生理过程中，VEGF均发挥了极其重要的作用［8]。创伤发生后，VEGF是伤口部位通透性增加和血管生成的主要调节因子，并与伤口部位肉芽组织的形成有关。Frank等研究表明［9]，VEGF在伤口部位浓度明显增高，和正常动物相比，患糖尿病小鼠伤口部位VEGFmRNA表达水平明显降低，因此VEGF的调节缺陷可能与伤口愈合障碍有关。Assy等研究发现［10]，VEGF165对肝脏的再生具有明显的促进作用，并认为其促进肝脏的再生作用可能与VEGF增加了肝脏的血液供应，为其再生提供了充足的营养有关。

2 小结

VEGF是目前国外研究的热点之一，VEGF及其受体具有促进内皮细胞增殖，加速新生血管形成，增加血管通透性，抗血栓，促进组织愈合等特点，注定了其在心血管、烧伤、肿瘤的防治等各医学领域的广阔应用前景。

［1]Fan TP．Angiosuppressive therapy for cancer，Trends Pharmacol Sci，1994;Feb;15：33－36．

［2]Hiratsuka S，Maru Y，Okada A，et al．Involvement of flt－1tyrosine kinase(vascular endothelial growth factor receptor－1)in pathological angiogenesis．Cancer Res，2001，61(3)：1207 －1213．

［3]Habeck H，Odenthal J，Walderich B，et al．Analysis of a zebrafish VEGF receptor mutant reveals specific of angiogenesis．Curr Biol，2002，12(16)：1405－1412．

［4]Millauer B，Wizigmann－Voos S，Schnurch H，Martinez R，Moller NP，Risau W，Ullrich A．High affinity VEGF banding and developmental expression suggest flk － las a major regulator of vasculogenesis and angiogenesis．Cell，1993;Mar26;72：835－846．

［5]Vonder ZR，Murohara T，Lou Z，et al．VEGF/VPF augments NO release from quiescent rabbit and human vascular endothelium．Circulation，1997;95(4)：1030．

［6]Schmidt N，WestphalM，Hagel C，etal．Levels of VEGF，HGF/SF and bFGF in human gliomas and their relation to angiogenesis．Int JCancer，2004，84(1)：10－18．

［7]Frank S，Hubner G，Breier G，et al．Regulation of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes．Implications for normal and impaired wound healing．JBiol Chem，1995，270(21)：12607－12613．

［8]Li QF，Reis ED，ZhangWX，et al．Accelerated flap prefabri cation with vascular end othelisl growth factor．JReconstr Microsurg，2000，16(1)：45．

［9]Sammii A，Unger J，LangeW．Vascular endothelial growth factor expression in peripheral nerves and dorsal rootganglia in diabetic neuropathy in rats．Neurosci Lett，2002，10(7)：1117 －28．

［10]Rosengert TK，Lee LY，PateISR，etal．Angiogenesis gene therapy Phase l assessment direct intrayocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically significant severe coronary artery dsease．JCirculation，2003，l00：468－474．