β-内酰胺类和大环内酯类抗生素联合应用的研究进展

欧阳山丹，朱诗塔，潘 浩（解放军174医院药剂科，福建 厦门 361003）

抗菌药物联用的目标是扩大抗菌谱、减少耐药发生、降低用药剂量、减轻毒副反应。传统理论认为，β-内酰胺类抗菌药物是繁殖期杀菌药，能和静止期杀菌药物氨基糖苷类联用，但不宜和快速抑菌药如大环内酯类抗菌药物联用，二者联用会减弱β-内酰胺类抗菌药物的杀菌效果。然而，由于氨基糖苷类的耳毒性，临床医生对它的应用渐趋谨慎，有研究表明[1]，目前临床上已很少采取β-内酰胺类与氨基糖苷类药物联用的方式进行临床治疗。近年来发现β-内酰胺类与大环内酯类抗菌药物联合应用在治疗很多感染性疾病时疗效良好[2-3]。而近几年的指导性文献中，在这方面的理念也有明显改变，如1999年中华医学会呼吸病学分会在其制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）》中，将β-内酰胺类和大环内酯类联合应用作为重症肺炎和老年及有基础疾病患者肺炎治疗的经验性措施之一。2001年美国胸科学会新修订的《成人社区获得性肺炎处理指南》中也特别强调了这一新趋势，认为在社区获得性肺炎（CAP）经验性抗生素治疗中对此必须充分考虑，也就更加突出了β-内酰胺类与大环内酯类联合使用在经验性治疗中的地位。本文综述了这两类抗菌药物联合应用的理论依据及临床应用的文献报道，为临床合理用药提供参考。

1 β-内酰胺类和大环内酯类药物联合用药的可行性分析

1.1 体内情况不同

1.1.1 药物剂量相差大β-内酰胺类临床用量较大，动物实验[4]表明，当青霉素剂量达到对机体具有完全保护作用水平时，对其他药物的快速抑菌的活性影响则不会出现。由此，我们可推测，β-内酰胺类与大环内酯类联用时，一般不会发生拮抗作用。

1.1.2 药物体内分布情况不同 大环内酯类在肺组织的浓度远大于其血药浓度，而β-内酰胺类则正好相反。例如，阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，能以高于细胞外20～30倍的浓度在巨噬细胞内聚集，随巨噬细胞迁移至炎症部位后，阿奇霉素从巨噬细胞中释放出来，在感染部位达到较高浓度，而起到更好的抗菌效果[5]。

1.1.3 作用部位不同 研究[6]表明，β-内酰胺类主要在细胞外液中发挥抗菌活性，进入细胞内较少，一般不适于用来杀灭细胞内细菌，而大环内酯类在各类细胞内都有明显蓄积，细胞内浓度较高，可用于杀灭细胞内的细菌。

1.2 大环内酯类药物的免疫调节作用

大环内酯类药物对免疫系统有调节作用[7]，能够减少慢性气道疾病患者的黏液分泌量；抑制中性粒细胞的移位、聚集，控制肺部炎症；加速中性粒细胞的凋亡而产生抗炎作用，减少肺损伤；并能增加自然杀伤细胞活性、促进巨噬细胞吞噬。大环内酯类还有一些非抗菌作用，如抑制气道黏液分泌、降低中性粒细胞数量及活性、抑制转录因子活化等抗炎特性，越来越多的应用于慢性呼吸道感染，特别是如弥漫性细支气管炎、哮喘、慢性鼻窦炎等疾病的治疗[8]。与β-内酰胺类联合应用能更好地发挥杀菌作用，同时可有抗炎作用。

2 β-内酰胺类联用大环内酯类药物的临床进展

2.1 慢性阻塞性肺病(COPD)引起的混合感染

COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关[9]。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。COPD的发病机制尚未完全明了，目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，COPD主要病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、病毒。其他少见菌包括副流感杆菌、链球菌及假单胞菌等。绿脓菌也常见，军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体在COPD发病中也具有一定作用，且有增多趋势[10]。COPD诊治指南（2007修订版）推荐对COPD 住院患者应用抗生素的有β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等，并建议Ⅲ级及Ⅳ级COPD急性加重有铜绿假单孢菌感染等危险因素时可使用第三代头孢菌素或联用氨基糖苷类、氟喹诺酮类抗生素。研究表明，给予大环内酯类药物治疗可以减少病毒在呼吸道的黏附特别是对COPD引起的感染，及减轻肺组织纤维化等治疗，均取得较好的效果[11]。Seemungal等[12]进行的前瞻性临床试验亦证实大环内酯类药物可以减少COPD急性恶化的频度、缩短急性期的病程等。近年，智佳平等[13]用头孢哌酮舒巴坦联合克拉霉素治疗COPD 合并下呼吸道感染病例128例，结果表明，实验组体温恢复正常的时间、肺部湿啰音消失时间、平均住院天数与对照组比较，差异均有统计学意义。

2.2 社区获得性肺炎(CAP)的治疗

社区获得性肺炎是指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义上的肺间质）炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎[14]。虽然人类已生产出高效的抗生素和疫苗，但CAP仍然是威胁人类健康的重要疾病。各国对该病的诊断、治疗及预防都相当重视，美国胸病学会、美国感染病学会、加拿大胸病学会和英国胸病学会纷纷颁布了适合本国的诊断治疗指南，几乎都在经验性治疗社区获得性肺炎中提到了联合应用β-内酰胺类和大环内酯类药物治疗CAP。世界各地的临床研究报道[15-16]表明，尽早开始抗菌药物经验性治疗，可减少患者的护理费用、住院时间、死亡率及可能产生的抗菌药物耐药倾向，在重症CAP的治疗中，可以改善患者的预后。国内临床实践[17-21]也表明，β-内酰胺类与大环内酯类抗生素联用治疗CAP有较好的临床疗效，具有较好的应用前景。戴云等[17]研究表明，阿奇霉素联合头孢克肟治疗儿童肺炎疗效显著，可清除CAP的大部分致病菌，而单用头孢呋辛钠则对非典型病原体引起的感染无效；罗亚辉等[18]观察头孢曲松联合阿奇霉素静脉滴注治疗儿童重症CAP，在退热、肺部啰音、咳嗽消失时间及平均住院时间方面均与单用头孢曲松差异显著；梅建华等[19]研究显示，阿奇霉素联合头孢噻肟钠治疗老年CAP有效率明显高于头孢噻肟钠单一治疗。

2.3 铜绿假单胞菌生物被膜相关感染的治疗

细菌生物被膜是细菌为适应自然环境，有利于生存而特有的生命现象，系指细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体黏膜表面后，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物，使细菌黏连并将其自身克隆聚集缠绕其中形成的膜样物[22]。多项研究[23-24]证明，大环内酯类抗生素联合头孢硫脒、亚胺培南等β-内酰胺类抗生素，大环内酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜的形成，有利于β-内酰胺类抗生素渗透。张妹娜等[25]研究表明，罗红霉素有利于与其联合应用的头孢噻肟透过细菌生物被膜，发挥杀菌作用。

2.4 幽门螺旋杆菌感染的治疗

幽门螺杆菌（HP）是多种消化系统疾病的主要致病因素之一。我国是HP感染较高的国家。汪妍等[26]调查显示：我国一些地区普通人群中幽门螺杆菌的感染率达50%～60%，部分地区的感染率更高。近年来，大量资料[27-29]证明HP与慢性胃炎、消化性溃疡病、黏膜相关淋巴瘤（MALT）和胃癌的发病密切相关。另外，HP感染还可能和很多胃外疾病有关，如心脑血管病、肝胆病等[30-31]。有研究[32]表明，采用单一制剂治疗HP的根除率为0～20%，且更容易产生耐药，因此必须联合用药。阿莫西林与铋剂或质子泵阻滞剂联用或在此基础上再加其他抗生素的三联疗法治疗HP的消化道感染，HP的根除率可达85%～ 90%[33]。克拉霉素近几年也成为抗HP二联或三联治疗方案中的主要药物。在2006年2月第五届中日韩幽门螺杆菌感染会议上，胡伏莲教授作了“中国HP耐药情况”的报告，提出兰索拉唑加阿莫西林、克拉霉素三联根除HP治疗效果较好。郑丽梅[34]、李奉君[35]等比较研究了不同大环内酯类、β-内酰胺类抗生素及质子泵阻滞剂的三联疗法治疗幽门螺旋杆菌感染的临床效果。

β-内酰胺类联合大环内酯类抗菌药物，可扩大抗菌谱、降低耐药性，特别是对于COPD引起的感染、HP感染、CAP等治疗能起到良好的效果，值得交流和推广。但是由于病原体的流行趋势不断变化，耐药性不断增强，而且二者联用还存在目前无法解决的问题，如临床效果与体外实验结果难以取得一致；两者联用临床上可行，但与传统理论有矛盾，如何用基础理论解释临床现象等，需要更进一步的实验研究来验证。

[1] 唐扣明，项奇珍，朱静洁.我院CAP住院患者抗菌药物应用分析[J].中国药物应用与监测，2008，5（5）：31-34.

[2] 李坤霞，蒋杭钊.β-内酰胺类联合大环内酯类治疗肺炎58例临床分析[J].中国现代医生，2008，46（19）：159-160.

[3] 冯光毅，胡蓉.β-内酰胺类抗菌素联合阿奇霉素治疗儿童社区获得性肺炎的临床观察[J].华西医学，2008，23（4）：6-9.

[4] 戴自英，刘裕昆，汪复.实用抗菌药物学[M].第2版.上海：上海科技出版社，1998：76-78.

[5] 向在永.β-内酰胺类联合大环内酯类抗菌药治疗社区获得性肺炎探讨[J].中国药师，2009，12（9）：1307-1308.

[6] 王睿.临床抗感染药物治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2006：61-67.

[7] 俞森洋，蔡柏强.呼吸内科主治医生410问[M].第1版.北京：中国协和医科大学出版社，1998：297-299.

[8] Arata Azuma， 安云霞，张放，等.大环内酯类抗生素25年应用总结—面向常见病的应用进展[J].中国实用内科杂志，2009，29（10）：903-905.

[9] 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.COPD诊治指南（2007年修订版）[J].继续医学教育，2007，21（2）：31-42.

[10] Yamaya M，Azuma A，Tanaka H，et al.Inhibitory effects of macrolide antibiotics on the hospitalization by exacerbations in COPD patients: a retrospective multicenter analysis[J].J Am Geriatr Soc, 2008, 56: 1358-1360.

[11] 沈慧，沈策.大环内酯类药物对免疫调节作用的研究进展[J].国外医学：呼吸系统分册，2005，25（11）：818-821.

[12] Seemungal TA, Wilkinson TM, Hurst JR,et al.Long-term erythromyc in therapy is associated with decreased chronic obstructive pulmonary disease exacerbations[J].Am J Resp ir Crit Care Med, 2008, 178: 1139-1147.

[13] 智佳平，李兴山，于梅菊.头孢哌酮舒巴坦联合克拉霉素治疗COPD合并下呼吸道感染疗效分析[J].中国误诊学杂志，2010，10（22）：5336.

[14] 中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22（4）：1992-1997.

[15] Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG.Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia[J].Arch Intern Med, 2001, 161(15): 1837.

[16] Martinez JA, Horcajada JP, A lmela M,et al.Addition of a macrolide to a betalactam 2based empirical antibiotic regimen is associated with lower in2hosp ital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia[J].C lin Infect D is, 2003,36(4): 389.

[17] 戴云，林秋荣.阿奇霉素联合头孢克肟治疗儿童肺炎疗效观察[J].医学理论与实践，2006，19（8）：963-964.

[18] 罗亚辉，廖志雄.头孢曲松钠联合阿奇霉素治疗儿童重症社区获得性肺炎临床观察[J].中国微生态学杂志，2008，20（1）：68-69.

[19] 梅建华，周云芳，吴正春，等.阿齐霉素联合头孢噻肟钠治疗老年社区获得性肺炎[J].中国微生态学杂志，2007，19（2）：200-201.

[20] 毛庆东.头孢哌酮联合红霉素治疗小儿肺炎疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2006，9（3）：258-259.

[21] 蓝艳春，罗葵良，黄灿.头孢噻肟钠联合阿奇霉素治疗社区获得性肺炎68例临床观察[J].中外医疗，2008，21：136-137.

[22] 王睿.细菌生物被膜的产生与临床意义[J].中华医学杂志，2004，84（22）：1915-1916.

[23] 张献冲.克拉霉素和头孢硫脒对铜绿假单胞菌生物被膜的体外作用[J].中国抗生素杂志，2005，30（3）：53-54.

[24] 方向群，刘又宁.亚胺培南联合阿奇霉素治疗铜绿假单胞菌生物被膜感染的实验研究[J].中华医院感染学杂志，2007，17（3）：254-257.

[25] 张妹娜，郭生玉，李胜岐，等.头孢噻肟单用及与罗红霉素合用对体内肺炎克雷伯菌生物被膜的作用[J].中华医院感染学杂志，2005，15（9）：977-980.

[26] 汪妍，王素珍.安徽广德地区电力职工幽门螺杆菌感染状况分析[J].中华中西医杂志，2009，10（9）：21-22.

[27] 李彩丽，左学兰.幽门螺杆菌感染与缺铁性贫血的相关性研究[J].基层医学论坛，2006，10（3）：200-202.

[28] 任桓，孙春杰.幽门螺杆菌感染与胃部疾病关系的探讨[J].中国社区医师，2006，8（16）：111.

[29] 胡丽珍.抗幽门螺杆菌感染治疗功能性消化不良[J].医药论坛杂志，2006，27（16）：115.

[30] 王国富，吴利先.慢性乙型肝炎患者肝功能与Hp感染的相关性研究[J].大理学院学报：综合版，2007，6（4）：5-6.

[31] 朱祥悌，顾仁骏，田西奎.幽门螺杆菌感染与脑梗死发病的关系研究[J].实用医药杂志，2007，24（6）：676-677.

[32] 胡伏莲.幽门螺杆菌耐药研究进展（下）[J].中华医学信息导报，2006，21（16）：18.

[33] 魏东卉，王志，王芬娟.幽门螺杆菌感染的临床治疗进展[J].中国煤炭工业医学杂志，2006，9（5）：421-422.

[34] 郑丽梅.克拉霉素联合三联疗法治疗幽门螺旋杆菌感染的相关胃炎的疗效观察[J].亚太传统医药，2009，5（7）：88-89.

[35] 李奉君.两种三联疗法治疗幽门螺旋杆菌感染临床分析[J].现代医药卫生，2009，25（14）：2143.