痛风及高尿酸血症的防治

冯 蕊 李喜枝 吕昭萍 (云南省昆明医学院第一附属医院 650032)

痛风和高尿酸血症是嘌呤代谢障碍性疾病。高尿酸血症是指血尿酸浓度超过正常范围的上限。痛风是尿酸结晶沉积到软组织所致急性或慢性病变，其主要临床表现是反复发作的关节炎或肾病变[1]。目前痛风和高尿酸血症的防治已在全球受到广泛重视。

1 痛风和高尿酸血症现况及防治

近年，痛风患病率快速增加，发病年龄日趋年轻，临床表现更为严重，还有部分患者因并发病、并用药物多、不能耐受现有治疗，致病情得不到有效控制，成为难治性痛风。临床上对这类顽固性或难治性痛风的处理非常棘手。而且目前痛风治疗现状令人担忧:对患者教育少、依从性差、特殊危险人群增多、并发症和并用药物的相互作用、降尿酸药物品种有限、用药剂量不当等，致使治疗难以达到理想目标。

痛风防治的根本在于：迅速控制痛风性关节炎的急性发作；预防急性关节炎复发；纠正高尿酸血症，以预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；手术剔除痛风石，对毁损关节进行矫形手术。简而言之，即是要将血尿酸水平控制在358μmol/L(60mg/L)以下，溶解已形成的尿酸盐结晶，并预防新的晶体形成。

2 降尿酸药物

降尿酸药物(urate-lowering agents, ULA)治疗的适宜人群包括：频发或失能性急性关节炎；痛风石痛风；痛风性泌尿系结石；慢性痛风性肾病；尿酸产生和排泄过多，如血尿酸＞12mg/dl(714μmol/L)，或24h尿尿酸＞1100mg(6.545mmol)。特别值得重视的是，痛风性关节炎急性发作期禁用ULA。无症状高尿酸血症和非痛风石痛风的间歇期是否使用ULA，目前仍存争议。

近年来，国外学者大量研究发现了一些降尿酸治疗的新药物：①新黄嘌呤氧化酶抑制药。febuxostat(FT)是一种非嘌呤选择性黄嘌呤氧化酶抑制药，分子结构完全不同于别嘌呤醇。它不依赖肾脏排除，对轻、中度肾功能不全安全有效。国外临床观察FT对治疗高尿酸血症和痛风疗效显著[2-3]。其不良反应主要有肝功能异常等，多为一过性轻中度反应，尚无严重事件报道。②分解尿酸制剂。尿酸酶(uricase)是一种生物合成的重组A黄曲尿酸酶-拉布立酶，已在美国和欧洲用于预防和治疗高尿酸血症和无效痛风、肿瘤溶解综合征，疗效肯定[4]，不良反应主要有过敏等。与聚二乙醇结合的念珠菌尿酸酶，其抗原性降低，半衰期延长[5]，主要不良反应是关节炎发作。③新确认的降尿酸制剂。降压药氯沙坦和氨氯地平有降尿酸作用，但较弱，需与其他降尿酸药合用。氯沙坦[6]可降低噻嗪类利尿药引起的血尿酸升高，而高血压患者长期服用噻嗪类利尿药是引起继发性痛风的重要原因之一。降脂药非诺贝特[7]可快速降尿酸，适用于伴高甘油三酯血症的轻度痛风、高尿酸血症患者。阿托伐他丁[8]也有微弱的降尿酸作用。④维生素C。Huang等[9]发现维生素C有显著的降尿酸作用。

3 个体化治疗

在痛风和高尿酸血症治疗中，应根据每一位患者的具体情况，特别是分期的不同，来具体制订治疗方案。痛风和高尿酸血症的分期不同，治疗亦大相径庭。

3.1 无症状期的治疗 目前意见不一。一般应进行生活方式调整，定期复查。若血尿酸持续大于9mg(535μmol/L)，尿尿酸＞1100mg(6.545mmol)，或有家族史，则应使用降低尿酸药物，避免诱发因素。

3.2 急性关节炎期治疗 该期常用的药物有：秋水仙碱、解热镇痛药、糖皮质激素等。在治疗中要特别注意急性期不宜用降尿酸药物。①秋水仙碱：为首选药物。发作最初几小时内服用疗效最好，24小时内疗效约有75%，24小时后疗效减低。停药指标：疼痛、炎症明显缓解；出现恶心呕吐、腹泻等；24小时总量达6mg。因其有效剂量与中毒剂量相近，限制了临床使用。②非甾体类解热镇痛药：疗效较好。无并发症的急性痛风性关节炎可首选，特别适用于对秋水仙碱不耐受者，还可与秋水仙碱合用，增强止痛效果。常见的副作用有过敏反应、消化道出血等。消化性溃疡病史、肾脏疾病、肝脏疾病、心功能不全以及服用抗凝药物者慎用。老年患者也应当慎用。需要注意，禁止同时服用两种或多种这类药物，一旦症状减轻即逐渐减量，5～7天停用。③糖皮质激素：起效快，但停药后症状易复发，副作用多；对秋水仙碱和解热镇痛药无效或有禁忌时短期使用。

3.3 间歇期和慢性期的治疗 治疗目标在于预防急性痛风性关节炎发作，保护肾脏，消除痛风石。使血尿酸≤6mg/dl，并长期维持。间断服用别嘌醇易诱发急性发作。针对降尿酸治疗可能引起的关节炎复发，有部分专家建议在启用ULA的同时并用秋水仙碱或非甾体抗炎药，疗程最短4～6周，近期有专家主张延长至6个月甚至1年。降尿酸药物可分为两大类，即抑制尿酸合成和加速尿酸排出药。抑制尿酸生成的药物最常用的是别嘌呤醇。它可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成，还能增强促尿酸排泄药的疗效，两药可同时用。剂量为每日0.2～0.6g，分次口服，维持量0.1～0.2g/d，强调小剂量开始，逐渐递增给药。肾功能不全者视肌酐清除率酌减用量。别嘌呤醇的适应证是进食普通饮食，24h尿尿酸＞800mg；痛风石；尿酸性肾石；肾功能不全；不能耐受促尿酸排泄药；血尿酸＞12mg/dl，或24h尿尿酸＞1100mg。其常见副作用有诱发关节炎急性发作，胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损伤等。该药总的不良反应率占20%左右，因药物毒性需停用者占5%，别嘌醇过敏反应综合征发生率约占10%，病死率高达25%，值得重视。促尿酸排泄的药物主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收。常用的有①丙磺舒：0.25g，每日2次，渐增至0.5g，每日3次。一日最大剂量2g。主要副作用：胃肠道反应、皮疹、过敏反应、骨髓抑制等。对磺胺过敏者禁用。②苯溴马隆：其降尿酸作用比别嘌呤醇强。一般50mg，每日1次，渐增至100mg，每日1次。适应证是60岁以下，24h尿尿酸＜700mg及无痛风石，肾功能正常者。90%以上的患者对该类药物耐受性好。主要副作用：胃肠道反应如腹泻，偶见皮疹、过敏性结膜炎及粒细胞减少等。个别报道苯溴马隆可致严重肝毒性。

3.4 肾脏病变的治疗 积极控制血尿酸水平。选择利尿药时可用螺内酯等，避免使用呋塞米(速尿)和噻嗪类利尿药。降压可用血管紧张素转化酶抑制药，避免使用减少肾血流量的β受体阻滞药和钙拮抗药。大部分尿酸结石可溶解，自行排出；体积大且固定者需体外碎石或手术治疗。

4 系统化治疗

坚持低嘌呤饮食，改变不良生活方式，提高依从性是痛风和高尿酸血症防治获得满意疗效的基本保证。

①低热能摄入，保持理想体重。②低脂、低盐。③低或无嘌呤膳食(粮食类主要有面粉、小米，蔬菜水果中如白菜、油菜、瓜类及苹果、橙子等)，避免高嘌呤食品(如动物内脏、猪肝、猪肾、肠肚)，各种肉汤、沙丁鱼等。④多饮水，保证尿量＞2000ml/d。⑤避免危险因素：戒酒(尤其是啤酒)、戒烟、保持理想体重。此外，避免暴食、酗酒、受凉、受潮、过劳、精神紧张，穿鞋要舒适，适当运动，防止关节损伤等。

综上所述，痛风不是不治之症。在临床工作中我们应客观地分析患者的病情轻重、分期，有无降尿酸治疗适应证及其他合并症，综合分析后根据每个患者的个体特点，合理用药。同时注意长期监测病情发展变化，克服以往剂量不足、目标不明、疗程不够及随访不严的状况，坚持低嘌呤饮食，改变不良生活习惯，规范治疗并提高患者依从性，力争使每一位患者都能达到满意的疗效。

[1]蒋明，David Yu， 林孝义，等. 中华风湿病学[M].北京：华夏出版社，2004：1215-1227.

[2]Becker MA, Schumacher HR, Wortamann RL, et al.Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout[J]. N Engl J Med, 2005,353:2450-2461.

[3]Becker MA,Schumacher HR,MacDonald PA, et al. Uratelowering therapy(febuxostat[FEB]or allopurinol[ALLO])in subjects with gout:interim results from the febuxostat comparative extension long-term study(EXCEL). Arthr Rheum, 2007,56(9 suppl):S322.

[4]Schumacher HR, Chen LX. Newer therapeutic approaches:gout[J]. Rheum Dis Clin North Am , 2006, 32:235-244.

[5]Sundy JS, Ganson NJ, Kelly SJ, et al. Pharmacolinetics and pharmacodynamics of intravenous PEGylated recombinant mammalian urate oxidase in patients with refractory gout[J].Arthr Rheum, 2007,56:1021-1028.

[6]Rayner BL, Trinder YA, Baines D, et al. Effect of losartan versus candestartan on uric acid, renal function, and fibrinogen in patients with hypertention and hyperuricemia associated with diuretics[J]. Am J Hypertens, 2006,19:208-213.

[7]Lee Y, Lee J. Effect of fenofibrate in combination with urate lowering agents in patients with gout[J]. Arthr Rheum, 2005,52(suppl 9):S104.

[8]Milionis HJ, Kakafika AI, Tsouli SG, et al. Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidemia[J]. Am Heart J, 2004, 148:635-640.

[9]Huang HY, Appel LJ, Choi MJ, et al. The effects of vitamin C supplementation on serum concerntrations of uric acid: results of a randomized controlled trial[J]. Arthr Rheum, 2005, 52:1843-1847.