头孢菌素类抗菌药物诱发精神障碍的国内文献回顾性分析

田荣萍，刘 芳(北京大学第三医院药剂科，北京 100083)

头孢菌素是一类广谱半合成抗菌药物，它具有广谱、抗菌作用强、耐β-内酰胺酶、高效、低毒等优点。但随着临床应用的增多，其不良反应也时有报道，一般情况下头孢菌素类药物的不良反应主要为过敏反应及消化系统的反应。有关孢类抗菌药物诱发精神症状不良反应的报道较少，同时也未能引起人们的重视。本文就近年来国内文献报道的有关头孢菌素类抗菌药物诱发精神症状的个案进行汇总分析，提出用药建议，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国生物医学文献光盘数据库(1978—2009)、中国期刊网全文专题数据库(1979—2009)、中国科技期刊数据库(1989—2009)和万方电子期刊数据库(1989—2009)，以“头孢*、精神*”为检索词，对1978年以来所有发表的文献进行计算机检索。

1.2 文献筛选

纳入标准:头孢菌素类药物导致患者出现精神障碍的个案病例报告或临床研究文献报道。排除标准:重复发表的报告，综述或总结中涉及此研究的文献。为排除主观因素的影响，由2名研究员对文献原文进行阅读筛选，以保证入选病例符合标准。

1.3 文献资料收集

阅读全文，记录每篇文献的发表年份、第一作者、患者性别、年龄、原发病及并发症、头孢菌素的剂量、在精神症状出现之前使用的天数、临床表现、救治措施、转归情况等资料。

2 结果

2.1 文献纳入情况

共检索到143篇文献，通过阅读摘要进行初筛，获得文献41篇。通过阅读全文再次筛选，获得头孢菌素类药物致精神症状(包括精神障碍、精神异常)病例报告 30篇，共 57个病例。

2.2 病例资料

纳入所有病例中各病例的性别、年龄、用药情况、给药途经、用药后出现的精神症状及转归等情况见表1、表2。

2.2.1 患者年龄、性别:57例患者中男性27例，女性30例;年龄最小9岁，最大95岁，平均(61.47±20.23)岁。

2.2.2 用药情况:56例为静脉给药，1例为口服给药。32例患者使用了头孢他定(复达欣);引起精神症状ADR所占比例较多的药物依次是头孢他定(复达欣)、头孢曲松钠(罗氏芬)、头孢哌酮(舒普深)、头孢吡肟(马斯平)、头孢唑林钠(先锋五号)、头孢地秦(康丽能)、头孢呋欣(丽扶欣)、头孢氨苄(先锋四号)。

2.2.3 患者肾功能情况:57例患者中有29例为肾功能不全患者，2例为肾移植患者，肾功能不正常的患者占纳入病例的54.4%。

2.2.4 精神症状发作时间:精神症状发作时间最早出现在用药后1 h，最晚出现在用药后10 d。其中8例用药1 d(或当日)出现精神症状，第2、3、4 d出现精神症状的分别有1例、6例、7例，第5 d以后发作的有36例。

2.2.5 精神症状:57例患者均交代了发作症状，主要症状为烦躁、兴奋、意识障碍、谵语、神志不清、幻觉、幻听、幻视、言语错乱、嗜睡、妄想、肌肉或双上肢震颤等，见表3。

2.2.6 转归与处理:57例患者采取停药措施或停药后采取辅助治疗，精神症状均完全消失。

表1 病例资料Tab 1 Data of case record

表2 用药情况Tab 2 Medication informatio n

3 讨论

3.1 与年龄有关

头孢菌素类药物致精神症状的不良反应虽涉及不同年龄段的人群，但60岁以上患者为高发年龄组，占纳入病例的59.6%。因老年人肝肾功能减退，药物代谢、排泄较为缓慢，易形成药物蓄积，加之老年人神经系统耐受性较差，若较大剂量或长时期使用头孢菌素类抗菌药物，易造成精神异常。

3.2 与肾功能有关

根据有关文献报道［2-7］及本研究所获得的病理报告得知，头孢菌素类抗菌药物致精神症状不良反应在慢性肾功能不全、肾衰竭及尿毒症患者中频率较高。肾脏是药物代谢、排泄的重要器官，当肾功能受损时，易导致药物在体内蓄积。在肾功能衰竭时，某些药物(如头孢他定)的血浆消除半衰期由正常的1.5～2.2 h延长至16～25 h。慢性肾功能不全患者在应用常规剂量的抗菌药物过程中易出现以神经精神系统症状为主的不良反应。在尿毒症患者中，头孢菌素类抗菌药物血浆消除半衰期明显延长，甚至主要由透析清除药物。第3代头孢菌素除头孢哌酮(舒普深)外都能显著透过血-脑脊液屏障，在脑脊液中达到较高浓度，从而出现中枢神经系统症状。这种不良反应的发生机制可能为脑脊液中药物浓度增加，从而抑制中枢神经系统的Na+-K+-ATP酶等，使神经兴奋性增加而出现精神症状［2］。肾衰竭及血液透析患者如果用药量大或较长时间应用可能会引起体内蓄积，高浓度可能透过血-脑脊液屏障影响脑细胞代谢，出现神经精神异常，临床很易误诊为尿毒症脑病或脑血管病，甚至认为精神崩溃而引发的精神病，应引起高度重视［4］

表3 精神症状［n(%)］Tab 3 Psychiatric symptoms［n(%)］

3.3 与所用药物的种类及剂量有关［7］

头孢菌素类药物分4代，第1、2、3代头孢菌素已广泛用于临床，表现出明显不同的特点。头孢菌素致脑病的发生与所用药物种类及剂量有很大关系。第1代头孢菌素难以透过血-脑脊液屏障，在肾功能正常的使用者中不会引起精神症状的发生。慢性肾衰竭终末期患者血-脑脊液屏障及脑的通透性受损，故脑脊液内药物浓度上升，血浆消除半衰期延长，它有一定的透析器清除率，随着临床对剂量调整认识的提高及血透的广泛开展，第1代头孢菌素致脑病的发生率下降，发生后血透效果好。第2代头孢菌素能进入脑脊液，在尿毒症患者中血浆消除半衰期延长明显，透析器清除率低，故尿毒症患者避免使用。第3代头孢菌素广谱、高效，近年来使用率迅速提高，其组织渗透性好，故脑脊液内浓度高且大多透析器清除率低，因此引起透析患者的脑病更多见，发生后血透治疗无效，停药后可自行缓解。

4 防范措施

为了预防和阻止不良反应的发生，用药前应尽可能充分考虑患者的个体差异。根据老年人特殊的药代动力学特点，故老年人使用头孢菌素类药物时应从小剂量开始，静脉滴注时适当控制滴速，若用药中一旦出现精神异常，应及时停药，以免造成更为严重的不良后果［1］。头孢菌素类药物主要通过肾脏排泄，对于肾功能不全及肾衰竭的患者，用药前应根据药物排泄途径和肾功能减退程度调整药物剂量，以免药物蓄积，发生严重不良反应［8］。根据头孢菌素类药物各代的作用特点及排泄途径，针对不同年龄的患者及患者肾功能受损情况，综合考虑，合理选择药物。在用药前医生应通过与患者多沟通，收集患者信息;通过阅读药品说明书及药典来收集药品信息［9］。为避免不良反应的发生，同时做好头孢菌素类药物的临床监控工作，掌握适当剂量与疗程，一旦发生不良反应立即停药，妥善处理。药师应做好药品不良反应知识的宣传，协助临床医师确保患者的用药安全。

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