肾移植术后患者体内病理生理因素对环孢素血药浓度的影响

周 慧，张瑞麟，李忠东#，李 俊(1.安徽医科大学药学院，合肥 3003;.空军总医院药学部，北京10014)

环孢素(cyclosporine A，CsA)主要通过抑制钙调磷酸酶的活性来抑制Th细胞的活化和相关基因的表达，因而具有强效免疫抑制作用，现已被广泛应用于各种器官移植术后的抗排斥反应［1，2］，大大提高了移植成功率与患者存活率。但 CsA治疗窗窄，具有肝肾毒性等严重不良反应，而且口服后在吸收、分布、代谢和排泄过程方面易受患者体内生理因素、病理因素以及联合用药的影响［3］。CsA这些特点严重影响其疗效的发挥。因此，本文对空军总医院肾移植术后服用CsA患者的血药浓度与其体内病理、生理因素和联合用药进行相关性分析，探讨影响CsA浓度的因素，为充分发挥其疗效和降低其毒副作用提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 资料来源

在解放军空军总医院回顾性收集肾移植患者术后使用CsA的患者病历资料，共58例，其中男性41例，女性17例，平均年龄(43.64±12.07)岁，平均体重(60.96 ±10.29)kg。并记录患者如下信息:性别、年龄、体重、CsA稳态谷浓度、血生化指标(包括血常规、肝肾功能)、以及合并用药情况，见表1。所有患者于肾移植术后采用“环孢素+醋酸泼尼松龙+霉酚酸酯”或“环孢素+醋酸泼尼松龙 +硫唑嘌呤”或“环孢素+醋酸泼尼松龙+咪唑立宾”的三联免疫抑制方案。

1.2 分析方法

1.2.1 CsA血药浓度测定:连续服用CsA同一剂量5 d后(约5个血浆消除半衰期)，根据临床需要每隔几日于早晨给药前取静脉血2 mL，置于 EDTA抗凝管中，采用荧光偏振免疫法(FPIA)在TDx仪(TDxFlx，美国Abbott公司)上测定CsA浓度。

1.2.2 相关性分析:应用SAS 6.12＆8.0统计软件(军事医学科学院胡良平教授提供)，对数据进行多元线性回归分析。

1.3 药品

环孢素软胶囊(新山地明)，每粒 10、25、50 mg，杭州中美华东药品有限公司。

2 结果

以CsA单位剂量血药浓度(血药浓度/剂量)为因变量，用药时间、性别、年龄、各种生化指标及合并用药情况为自变量，对数据进行多元线性回归分析。采用逐步回归法(stepwise)先后将用药年龄(Age)、时间(Time)、总胆红素(TBil)、总蛋白(TP)、硝苯地平(NIFE)5个自变量引入方程，最后将硝苯地平(NIFE)剔除，此过程共建立6个模型，模型1只引入自变量Time，模型2引入自变量 Time、Age，模型 3引入自变量 Time、Age、TBil，模型 4 引入自变量 Time、Age、TBil、TP，模型 5 引入自变量 Time、Age、TBil、TP、NIFE，模型 6 剔除自变量 NIFE。SAS软件方差分析结果见表2。逐步分析法扼要结果见表3。最终结果保留的影响因子及回归系数见表4。

逐步回归分析法对每引入一个自变量时均进行方差分析，结果显示，当引入用药时间(Time)、年龄(Age)、总胆红素(TBil)、总蛋白(TP)4个自变量时，各自变量均具有显著性差异，而引入硝苯地平(NIFE)时，该自变量没有显著性差异，被剔除。由表4可知，用药时间、总胆红素和年龄与CsA单位剂量浓度之间存在具有统计学意义的相关性(P＜0.05)，总蛋白与CsA单位剂量浓度之间也存在一定相关性，SAS软件在P＜0.1的水平上保留该因素，但尚未达到 P＜0.05的统计学标准，在临床实践中也不能忽略该因素的影响。

表1 患者信息统计Tab 1 Patients'data

表2 方差分析结果Tab 2 Results of analysis of variance

表3 逐步回归分析扼要结果Tab 3 Brief results of stepwise regression analysis

表4 影响因子及相关系数Tab 4 Affectoi and correlation coefficient

3 讨论

本文利用多元线性回归方法考察了空军总医院肾移植患者体内生理、病理因素以及合并用药对CsA单位剂量血药浓度的影响。结果显示，总胆红素、用药时间、年龄对 CsA单位剂量血药浓度有正显著相关性。CsA主要在肝脏代谢转化成至少21种代谢产物，其中约94%经胆汁排泄［4］，因此患者肝功能是影响CsA代谢排泄的重要因素。总胆红素(包括间接胆红素和直接胆红素)是反应患者肝功能的指标之一，间接胆红素是红细胞衰老凋亡分解形成的产物，经肝脏代谢转化为直接胆红素，肝功能受损时，部分直接、间接胆红素返流入血，血中总胆红素水平升高。另外，CsA本身具有肝毒性，可引起肝功能降低，表现为ALT、总胆红素的升高，而肝功能降低进一步减少CsA的代谢和排泄，使CsA血药浓度升高。

本研究显示用药时间与CsA单位剂量血药浓度呈正相关，即随着用药时间的增加，CsA的浓度逐渐升高，提示临床上使用CsA时，在不发生排斥反应的前提下，应逐渐减量。

年龄与CsA单位剂量浓度也具有显著正相关性，年龄越大，CsA单位剂量血药浓度越高，这提示老年人群使用CsA时应适当减量。

总蛋白也是反应肝功能的指标之一，王俊国等［5］研究显示总蛋白与CsA单位剂量存在线性关系，本研究在P＜0.1的水平上保留了该影响因子，但尚未达到 P＜0.05的统计学水平，可能与样本量小有关。

CsA主要受肝脏中 P450酶家族中 CYP3A4的代谢［6］，经CYP3A4代谢的药物以及该酶诱导剂和抑制剂均可影响CsA的浓度。本研究考察了经CYP3A4代谢的联合使用的硝苯地平和奥美拉唑对 CsA浓度的影响，结果显示，该两种药物对CsA单位剂量血药浓度无显著相关性，这可能与本研究中合并此两种药物病例数较少有关。

张春燕等［7］对肝移植术后影响 CsA血药浓度的相关因素研究表明，CsA单位剂量血药浓度与胆固醇、尿素氮、尿量及胆汁量有明显正相关性，与本报道的结果不同，这可能与移植器官种类不同、患者体内病理生理因素差异较大等有关。

总之，CsA体内过程和血药浓度的受多种复杂因素的影响，本文通过回顾性调查和多元线性回归分析初步证明，肾移植术后患者CsA单位剂量血药浓度与总胆红素、用药时间、年龄有显著正相关性，临床上肾移植患者使用CsA时应考虑上述因素对CsA血药浓度的影响。

［1］ 王 维，蔡银燕，陈 耀.环孢菌素A的作用机制及临床应用［J］. 海峡药学，2007，19(10):103.

［2］ Beauchesne PR，Chung NS，Wasan KM.Cyclosporine A:a review of current oral and intravenous delivery systems［J］.Drug Dev Ind Pharm，2007，33(3):211.

［3］ 宋丽丽，陈东生，吕永宁.环孢素血药浓度的影响因素分析［J］. 医药导报，2008，27(1):98.

［4］ 吴笑春，辛华雯，余爱荣，等.环孢素 A与 CYP3A［J］.中国临床药学杂志，2001，17(1):72.

［5］ 王国俊，张青碧，孔伶俐，等.肾移植术后环孢素血药浓度与患者体内因素相关性分析［J］.中国药房，2008，19(23):1795.

［6］ Kronbach T， FischerV， MeyerUA.Cyclosporine metabolism in human liver:identification of a cytochrome P-450III gene family as the major cyclosporine-metabolizing enzyme explains interactions of cyclosporine with other drugs［J］.Clin Pharmacol Ther，1988，43(6):630.

［7］ 张春燕，顾 健，杨 薇，等.影响肝移植术后环孢素A血药浓度相关因素分析［J］.中国药房，2006，17(1):39.