阴道微生态与人乳头瘤病毒的研究进展

[摘要]"人乳头瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）感染被认为是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌进展的关键因素。阴道微生态受生理和局部环境变化影响而发生动态变化。当阴道微生态平衡被致病因素打破时，HPV感染风险随之升高，进而引发宫颈病变。本文综述阴道微生态在正常状况下及HPV感染、宫颈病变、宫颈切除等情况下的特征，旨在为相关疾病的临床诊疗提供理论依据和策略参考。

[关键词]"阴道微生态；人乳头瘤病毒；宫颈上皮内瘤变；宫颈癌

[中图分类号]"R711""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.031

1""人乳头瘤病毒感染

高危型人乳头瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）持续感染是宫颈癌前病变及宫颈癌发生的必要条件。宫颈发生癌变的过程中，HPV感染是最为关键的环节。女性感染高危型HPV的概率超过70%，但发展为宫颈上皮内瘤变（cervical"intraepithelial"neoplasia，CIN）或宫颈癌的女性不到10%。这主要是因为大多数女性感染HPV是暂时性的，机体能在一定时间内自行清除病毒。但少量持续HPV感染可逐渐进展为CIN，甚至进展为宫颈癌[1]。因此，清除HPV是宫颈癌预防与治疗的关键措施。

2""宫颈HPV的清除方法

宫颈HPV的治疗方法多样，包括物理治疗、药物治疗和手术治疗。物理治疗手段包括冷冻治疗、激光治疗、光动力治疗、微波治疗、聚焦超声治疗和臭氧治疗。药物治疗包括免疫调节剂或增强剂、配体-受体类药物、基因治疗药物及其他药物[2]。手术治疗包括宫颈锥切术、宫颈环形电切术、子宫全切术。值得注意的是，大多数HPV感染的治疗药物通过阴道给药。然而，长期阴道给药可改变阴道微环境，造成阴道微生态失衡，这对HPV的清除是不利的。宫颈HPV感染的治疗需要综合考虑病变程度、患者状况及治疗的可行性，同时也要注意维持患者的阴道微生态平衡，提高治疗效果。

3""阴道微生态

3.1""正常阴道微生态

阴道微生态是由多种微生物构成的复杂系统，微生物生存于阴道侧壁黏膜上，其伴随着阴道生理状态、局部环境的变化而动态更替。在健康育龄女性中，乳杆菌是阴道内的优势菌群，其存在有助于健康微生态环境的维持。良好的阴道微生态中的生物种类多样性较低，微生态环境处于较为稳定和平衡的状态。正常阴道微生态特征如下：菌群的密集度和多样性为Ⅱ～Ⅲ级，优势菌为乳杆菌，阴道pH值维持在3.8～4.5，乳杆菌功能正常（如过氧化氢分泌正常），炎症反应指标如白细胞酯酶呈阴性[3]。当菌群的密集度、多样性、优势菌、炎症反应指标、pH值和乳杆菌功能中的任意一项指标改变时，微生态则处于失衡状态[3]。

良好的阴道微生态与乳杆菌活性、真菌多样性和细菌运动能力相关。乳杆菌通过2种机制抵御病原体：①利用其较强的上皮细胞黏附能力与病原菌竞争生存空间和营养，从而阻止病原菌的定植；"""②产生保护性抗菌化合物，包括细菌素样物质、生物表面活性剂、过氧化氢和乳酸，从而抑制病原菌的生长。因此，健康的阴道菌群是以乳杆菌为主导的微生物群落[4]。

基于优势菌种，可将阴道微生物群落划分为5种不同的群落状态类型（community"state"type，CST）。其中，4种类型以乳杆菌为主，分别为卷曲乳杆菌（CST-Ⅰ）、格氏乳杆菌（CST-Ⅱ）、惰性乳杆菌（CST-Ⅲ）和詹氏乳杆菌（CST-Ⅴ）。第5种类型则表现为乳杆菌缺失，由厌氧菌组成，通常被称为非乳杆菌主导状态，表现为高多样性状态的异质性菌群[5]。HPV持续感染的阴道微生态不以乳杆菌为主，且细菌多样性更高。Norenhag等[6]研究表明，与卷曲乳杆菌相比，惰性乳杆菌与HPV感染和宫颈病变的存在风险更高有关。

3.2""异常阴道微生态

3.2.1""HPV感染后的阴道微生态""一旦上皮细胞受到感染，病毒可在细胞质中持续存在或整合到宿主基因组中。当HPV处于游离非整合状态时，可出现低级别病变。当病毒整合到人基因组时，可发生高级别病变，甚至出现癌变[7]。感染早期，患者对致癌HPV亚型具有易感性，这由宿主免疫系统所决定。病毒整合入宿主基因组中可破坏病毒结合蛋白E1和E2的开放读码框，因而导致病毒癌蛋白E6和E7转录调控的丧失，引起癌蛋白过度表达[8]。

在HPV阳性细胞中，癌蛋白E7通过诱导核因子κB必需调节因子降解及后续p65胞质隔离削弱促炎诱导固有肽的表达。同时，E7通过与酪蛋白激酶1和β-转录重复包含蛋白相互作用，抑制E-钙黏着蛋白的表达，影响β-catenin的稳定性和功能。因此，作为乳杆菌氨基酸来源的防御肽的表达被β-catenin靶基因c-Myc显著抑制。防御肽为乳杆菌提供必要的营养物质。防御肽对淋巴细胞、单核细胞和树突状细胞具有较好的趋化能力，其分泌的减少将极大地帮助病毒逃避宿主免疫。因此，HPV的持续存在导致乳酸菌减少及后续免疫逃逸引起阴道菌群失衡[9-10]。阴道微生物群通过多种机制影响宫颈癌进展。Ilhan等[11]研究表明，虽然短暂炎症对病毒清除至关重要，但长期的促炎状态可导致组织损伤、免疫细胞浸润，进而释放活性氧和其他潜在致癌物质。

氧化应激是指活性氧和活性氮的生成量超过机体自身的抗氧化防御系统所能清除的能力，导致细胞损伤和功能障碍。活性氧和活性氮也是炎症、感染和免疫反应的产物[12]。由于阴道微生物群中包含需氧菌，这意味着在这一环境中活性氧和活性氮的常规产生是自然发生的[13]。研究推测活性氧与HPV在肿瘤的发生发展中发挥协同作用；或活性氧与HPV相互作用，激活或抑制HPV自身的分子功能[14]。氧化应激可通过产生活性氧和活性氮增强慢性炎症，进而增加HPV的致癌性。HPV持续感染患者阴道微生态以奇异菌属比例较高[15]。奇异菌属可激活核因子κB、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8和巨噬细胞炎症蛋白3α[11]。Moscicki等[16]进一步揭示HPV清除与阴道微生态之间的关系。研究发现HPV的清除和维持HPV阴性状态往往需要较高的炎症环境，在HPV16型感染女性患者中，阴道微生态菌群状态呈现极大的不稳定性，易从一种状态转换为另一种状态。使用益生菌调节和稳定阴道微生物群落有助于HPV持续性感染患者HPV的清除。因此，HPV感染、阴道微生物群失衡和氧化应激之间存在复杂的相互作用，这些因素共同促进宫颈癌的进展。维持阴道微生物群的平衡对预防HPV感染和宫颈癌的发展至关重要。

3.2.2""宫颈病变下的阴道微生态""无论宫颈病变患者是否伴有HPV感染，其阴道微生态都处于失衡状态。与健康女性相比，在宫颈病变患者的阴道微生物群落中，优势乳杆菌的数量减少，菌群结构失调，且这种失调随着疾病严重程度的增加进一步加剧[17]。研究显示在HPV阳性但未发生宫颈病变的女性患者中，尽管患者体内存在HPV，但其阴道微生态环境仍处于正常状态，这可能解释为何此类患者并未发展为宫颈病变。相对地，在HPV阴性宫颈病变患者中，尽管没有HPV感染，但如果其阴道微生态严重失衡，同样面临宫颈病变的风险。上述研究进一步强调阴道微生态平衡对女性宫颈健康的重要性[17]。研究证实CIN不是导致阴道微生态变化的因素，而阴道微生态可能是与CIN发展相关的风险因素[18]。此外，宫颈病变的严重程度与阴道微生态菌群失调的程度呈正相关，表明菌群失调可能是宫颈病变进展的促进因素之一。

3.2.3""宫颈病变切除术后的阴道微生态""尽管切除病变组织，但接受CIN切除术治疗患者的HPV感染率仍高于宫颈细胞学检测结果显示正常的女性。Mitra等[19]研究发现CIN女性患者具有更高比例的乳杆菌耗竭的阴道微生物群，但在宫颈病变切除前后，阴道微生态及其微生物的丰度与多样性比较并无差异，这可解释为何宫颈病变切除术后的患者仍面临高复发风险。张菲菲等[20]研究证实环形电切术术后HPV持续感染与阴道微生态失衡有一定的关系，维持阴道微生态平衡有利于HPV清除。患者在接受手术前后，其阴道微生态并没有显著变化，但可观察到特定细菌类群发生变化。生殖道普雷沃菌被认为是细菌性阴道病和涉及生物膜形成的多样性丰富模型中的早期定植者。生殖道普雷沃菌为次级定植者如奇异菌属和纤毛菌属的定植铺平道路。这解释了女性患者接受CIN局部治疗后，HPV感染、CIN复发及宫颈癌进展风险增加的原因[19]。

4""阴道乳杆菌

Palma等[21]研究发现长期使用阴道乳杆菌制剂患者相比短期使用者，其HPV清除率及宫颈细胞学异常改变率更高，表明使用益生菌有助于阴道微生物群平衡的恢复，有利于控制HPV感染。Verhoeven等[22]研究发现，宫颈病变的女性患者每天饮用含有干酪乳杆菌的益生菌饮料可提高HPV清除率，尽管与对照组比较无统计学意义，但益生菌组清除细胞学异常的概率是对照组的2倍。Dellino等[23]和Ou等[24]也得出相似结论。口服乳杆菌相关制剂可降低患者宫颈细胞学涂片的不满意率，这可能与益生菌通过肠道转移到阴道，进而改变和维持阴道微生态平衡有关[24]。益生菌的作用机制可能涉及其通过肠道移动到阴道，改变阴道pH值，恢复阴道正常菌群结构，增强免疫力。其中增强免疫力对HPV的清除尤为重要，因为HPV的清除主要依赖于机体自身的免疫能力[23]。

事实上，尽管单纯口服乳杆菌对促进HPV转阴及减少疾病复发方面的作用存在一定的局限性，但研究表明采用多途径给药策略可能有助于提高治疗效果。然而，这一假设需要通过进一步的科学研究予以验证，以明确益生菌的使用方式、剂量和时间对阴道微生态和HPV感染状态的具体影响。在阴道用乳杆菌对宫颈病变患者术后HPV转归影响方面，安红梅等[25]研究发现，在高级别鳞状上皮内病变患者接受宫颈环形电切术或宫颈冷刀锥切术后，应用阴道乳杆菌治疗并对患者进行随访，结果发现阴道乳杆菌组的HPV转阴率高于对照组。研究发现宫颈锥切术后患者使用阴道乳杆菌可改善术后阴道流血情况、缩短创面愈合时间，并缩短阴道流血持续时间[26-27]。

5""小结

综上，阴道乳杆菌对改善阴道微生态，提高宫颈局部免疫力起重要作用。阴道微生态与HPV及宫颈病变密切相关。对阴道微生态紊乱患者，应尽早重建阴道微生态平衡，提高宫颈局部免疫力，这对CIN和宫颈癌的预防具有重要意义。维持阴道微生态平衡对预防HPV感染和宫颈病变至关重要。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–08–27）

（修回日期：2024–12–17）