孟德尔随机化在精神分裂症病因中的研究进展

[摘要]"精神分裂症是一种以思维和感知扭曲为特征的精神障碍。与一般人群相比，患有精神分裂症的人预期寿命降低，影响心肺和肌肉健康，心血管疾病、2型糖尿病、癌症等风险增加。孟德尔随机化（Mendelian"randomization，MR）分析可通过寻找暴露因素相关的遗传变异作为工具变量，以疾病的患病风险为结局，进而探讨暴露因素与结局之间的因果关系。MR分析不仅可有效控制潜在的混杂因素，还能研究疾病与疾病之间的因果关联，目前已被广泛应用于医学各领域研究。本文通过系统总结MR分析在精神分裂症中的研究进展，为改善精神分裂症患者疾病预后提供科学依据。

[关键词]"孟德尔随机化；精神分裂症；疾病预后

[中图分类号]"R749.3""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.033

精神分裂症是一种毁灭性的精神疾病，影响着世界上约1%的人口[1]。与一般人群相比，精神分裂症患者的预期寿命降低，心血管疾病、代谢综合征等疾病的风险增加。精神分裂症患者的死亡年龄为57.3～65.5岁，比一般人群早16.3～18.7岁，其常见死因为事故、自身原因或疾病[2]。流行病学研究揭示可改变的环境风险因素与精神疾病风险之间的关联[3]。然而，这些研究易混淆测量误差和反向因果关系，破坏因果推理。孟德尔随机化（Mendelian"randomization，MR）分析能调查风险因素和疾病之间的因果关系[4]。近年来，精神疾病研究中的MR分析受到广泛关注，本文通过系统总结MR分析在精神分裂症中的研究进展，为改善精神分裂症患者疾病预后、延长患者寿命提供科学依据。

1""MR分析的基本原理

推断相关变量之间的因果关系是生物学中普遍存在的问题，简单的回归分析无法回答。两个变量之间的关联可反映因果关系，但因果关系的方向并不明确。此外，可能存在影响两个变量并导致它们关联（混杂）的未观察到的因素（混杂因素）。在后一种情况下，自变量对结果的影响可能为零。即使假设的因果方向正确，如果自变量与一些未观察到或未精确测量的混杂因素相关，那么对其因果效应的估计也可能产生偏差。MR是一种旨在无偏检测因果效应并在可能的情况下估计其大小的技术[4]。假设暴露和结局是相关的，那么如果这种相关性的出现是因为暴露导致结局，那么影响暴露的任何变量也应该影响结局。推断暴露和结局之间因果关系的关键是确定在已知方向上与暴露可靠关联的工具，而遗传效应可作为极好的工具。在全基因组关联分析（genome-wide"association"study，GWAS）和高通量基因组技术时代，遗传数据可用于大型良好表型研究。MR分析的基本原则与核心假设见图1。

2""精神分裂症与心血管疾病

患有严重精神疾病的人，包括精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症，其平均死亡率比一般人群高2～3倍，相当于预期寿命缩短10～25年[5]。冠心病是患有严重精神疾病患者最常见的死亡原因[5]。与普通人群相比，严重精神疾病患者的心血管疾病风险增加gt;50%，心血管死亡风险增加85%[6]。

注：CRP为C反应蛋白；SCZ为精神分裂症；SNP为单核苷酸多态性；IVW为逆方差加权法

2.1""精神分裂症与冠心病

精神分裂症或其他精神疾病患者的心血管疾病发病率和死亡率比一般人群要高得多[6]。尽管系统回顾和荟萃分析队列研究证实精神分裂症确实与心血管疾病风险增加显著相关，但由于冠心病的GWAS数据主要包括老年人，Veeneman等[7]对精神分裂症和冠心病发病风险患者进行的MR分析报告阴性结果，指出共同的遗传病因并不是精神分裂症和冠心病之间最可能的关联机制。有相当数量的精神分裂症风险变异位于与心脏功能相关的基因中，如钙通道[8]。因此，精神分裂症与冠心病之间的因果关联还有待进一步的研究分析。

2.2""精神分裂症与心力衰竭

精神分裂症患者的心血管危险因素发病较早，与一般人群相比，未来易患更严重的心力衰竭（heart"failure，HF）[9]。Polcwiartek等[9]对20"906例HF患者进行研究，分析他们是否因严重的精神疾病而存在HF风险，结果显示精神分裂症患者未来更有可能出现HF。Veeneman等[7]研究结果表明精神分裂症显著增加患HF的风险，解释精神分裂症患者的HF高患病率。提示在对精神分裂症患者展开治疗时，应避免采用易诱发HF的药物或其他治疗手段，以免导致患者发生HF。

3""精神分裂症与肿瘤

近年来，各种研究将精神分裂症与肿瘤联系起来[10]。研究发现精神分裂症患者患肿瘤的风险高于一般人群[11]，但也有研究得出相反的结论，认为精神分裂症患者患肿瘤风险较低，或和一般人群没有区别[12]。关于精神分裂症患者肿瘤风险是否降低的争论一直在持续。既往研究表明，精神分裂症有助于预防肿瘤。遗传学研究表明，这两种疾病可能共享蛋白质转录途径[13]。从这个角度看，有必要从遗传学角度研究精神分裂症与肿瘤风险的关系。

3.1""精神分裂症与卵巢癌

卵巢癌是女性常见的肿瘤类型，被认为是最致命的妇科肿瘤[14]。精神病基因组学研究强调，精神分裂症与上皮性卵巢癌的发病风险增加有关[15]。此外，在亚型特异性分析中，精神分裂症被证明与浆液性卵巢癌的发病风险增加有关[16]。Yuan等[17]通过MR分析进一步证实精神分裂症与卵巢癌的发病风险增加有关。因此，针对女性精神分裂症患者，还需关注其卵巢的健康状况。

3.2""精神分裂症与乳腺癌

乳腺癌的发病率仅次于肺癌，约占女性癌症相关死亡人数的10.9%[18]。通过早期筛查与治疗，乳腺癌死亡率正稳步下降，乳腺癌患者的5年生存率已从1960年的63%上升到如今的接近90%[19]。然而，这些统计数据对精神分裂症患者并不适用。Kaneshiro等[20]研究发现精神分裂患者乳腺癌诊断延迟。精神分裂症患者即使意识到肿块，也可能因为没有足够的知识、害怕治疗等无法告知监护人，进而延迟诊断。一项Meta分析汇总分析16项观察性研究，涉及427"832例精神分裂症患者，结果显示精神分裂症患者的乳腺癌发病率增加25%[21]。一项Meta分析汇总12项队列研究，发现精神分裂症患者患乳腺癌的风险增加31%[22]。抗精神病药物诱导的高催乳素血症、不孕、肥胖、2型糖尿病及不健康的生活方式（如吸烟、酗酒、活动不足）已被证实是女性精神分裂症患者患乳腺癌的危险因素[23]。Byrne等[24]研究表明精神分裂症与乳腺癌之间存在遗传学上的关联。Yuan等[17]通过MR分析证实精神分裂症与乳腺癌之间的因果关联。一些遗传变异的水平多效性可能是这种遗传关联的原因，而MR分析帮助研究者更好地认识到这种潜在的遗传关联。

3.3""精神分裂症与肺癌

肺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因，估计每年有200万新发病例和176万死亡病例[25]。既往研究表明，精神分裂症患者的吸烟率更高，患肺癌的风险高于普通人群[26]。Zhuo等[27]汇总12项研究，共496"265例精神分裂症患者，以确定精神分裂症患者和普通人群的肺癌患病率是否具有差异，结果显示精神分裂症与肺癌发病之间的关联缺乏确定性。事实上，之前的一项遗传研究报告称p53多态性的差异可能是精神分裂症患者与肺癌风险潜在降低之间的遗传关联的原因[28]。精神分裂症是否增加患肺癌的风险仍存在争议[11，29]。进一步说明精神分裂症与肺癌风险之间关联的复杂性。Wootton等[30]利用MR分析证实吸烟是精神分裂症的影响因素。Yuan等[17]利用MR分析进一步验证精神分裂症与肺癌发病之间的因果关联，结果表明精神分裂症与肺癌发病之间不存在因果关系。

3.4""精神分裂症与甲状腺癌

2020年全球癌症调查的最新结果显示，全球新发甲状腺癌58.6万例[31]。甲状腺癌是甲状腺腺体组织的恶性肿瘤。关于甲状腺癌与精神分裂症之间的关联研究报道较少。Yuan等[17]通过MR分析证实精神分裂症与甲状腺癌之间存在因果关联，揭示精神分裂症与甲状腺癌之间的病因学联系。

4""精神分裂症与2型糖尿病

糖尿病是一种代谢性疾病，全世界约有4.15亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%以上[32-34]。精神分裂症患者的糖尿病患病率在不同的研究中有所差异。精神分裂症患者具有较高的糖尿病患病率，约为一般人群的2～5倍[35]。精神分裂症患者的代谢负荷，如血脂异常和胰岛素抵抗等，提示精神分裂症与糖尿病之间的遗传相关性。MR分析可避免混杂因素的干扰，从遗传角度解释精神分裂症和糖尿病之间的因果关系，还需相关研究领域的研究者们结合MR分析以更好地揭示精神分裂症与2型糖尿病之间的因果关联。

5""MR分析的局限性

MR能有效地减少反向因果关系和混杂变量，在流行病学研究中正成为一个越来越有用的工具，但也有其不足之处。首先，MR分析的关键是使用单核苷酸多态性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）作为工具变量探索暴露和结果之间的关系，即使在探索相同暴露的条件下，包括不同的SNP或不同数量的SNP时，MR分析的结果也可能不同。其次，在MR研究中偶尔会出现弱的工具性偏差，例如工具变量只能解释所产生的表型的一小部分[36-37]。最后，开展MR分析的数据库（如GWAS等）、基因工具大都来自欧美血统，其结果用于解释中国人口特征的准确性有待进一步验证和考量。

6""总结与展望

目前，精神分裂症与疾病之间因果关联的MR分析主要集中于上述常见疾病，仍有较大探索空间，如探索如何使用随机效应模型、Meta分析测试和调整异质性，提高MR分析的严谨性；MR与随机对照实验的有机结合，以更加全面科学地诠释研究变量的因果关系。MR分析也存在一些不可避免的局限性，因此未来进行MR分析时，仍需科学仔细解读相关研究结果。尽管如此，MR分析在探讨精神分裂症与疾病之间是否存在因果联系方面作出诸多贡献，为临床有效防治相关疾病提供较为可靠的参考依据。随着更多GWAS研究的开展及人类疾病谱的不断变化，MR分析能促进流行病学家及药物基因组科学家的跨学科合作研究，加速精准医学的发展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] SCHULTZ"S"H，"NORTH"S"W，"SHIELDS"C"G."Schizophrenia："A"review[J]."Am"Fam"Physician，"2007，"75（12）："1821–1829.

[2] BUENO-ANTEQUERA"J，"MUNGUÍA-IZQUIERDO"D."Exercise"and"schizophrenia[J]."Adv"Exp"Med"Biol，"2020，"1228："317–332.

[3] SANDERSON"E，"GLYMOUR"M"M，"HOLMES"M"V，""et"al."Mendelian"randomization[J]."Nat"Rev"Methods"Prime，"2022，"2（1）："6.

[4] DAVIES"N"M，"HOLMES"M"V，"SMITH"G"D."Reading"Mendelian"randomisation"studies："A"guide，"glossary，"and"checklist"for"clinicians[J]."BMJ，"2018，"362："k601.

[5] CORRELL"C"U，"DETRAUX"J，"De"LEPELEIRE"J，"et"al."Effects"of"antipsychotics，"antidepressants"and"mood"stabilizers"on"risk"for"physical"diseases"in"people"with"schizophrenia，"depression"and"bipolar"disorder[J]."World"Psychiatry，"2015，"14（2）："119–136.

[6] CORRELL"C"U，"SOLMI"M，"VERONESE"N，"et"al."Prevalence，"incidence"and"mortality"from"cardiovascular"disease"in"patients"with"pooled"and"specific"severe"mental"illness："A"large-scale"Meta-analysis"of"3"211"768"patients"and"113"383"368"controls[J]."World"Psychiatry，"2017，"16（2）："163–180.

[7] VEENEMAN"R"R，"VERMEULEN"J"M，"ABDELLAOUI"A，"et"al."Exploring"the"relationship"between"schizophrenia"and"cardiovascular"disease："A"genetic"correlation"and"multivariable"Mendelian"randomization"study[J]."Schizophr"Bull，"2022，"48（2）："463–473.

[8] FAN"Z，"WU"Y，"SHEN"J，"et"al."Schizophrenia"and"the"risk"of"cardiovascular"diseases："A"Meta-analysis"of"thirteen"cohort"studies[J]."J"Psychiatric"Res，"2013，"47（11）："1549–1556.

[9] POLCWIARTEK"C，"LOEWENSTEIN"D，"FRIEDMAN"D"J，"et"al."Clinical"heart"failure"among"patients"with"and"without"severe"mental"illness"and"the"association"with"long-term"outcomes[J]."Circ"Heart"Fail，"2021，"14（10）："1117–1126.

[10] ZHANG"X，"ZHAO"S，"YU"F，"et"al."Meta-analysis"of"the"correlation"between"schizophrenia"and"breast"cancer[J]."Clin"Breast"Cancer，"2019，"19（1）："E172–E185.

[11] LICHTERMANN"D，"EKELUND"J，"PUKKALA"E，"et"al."Incidence"of"cancer"among"persons"with"schizophrenia"and"their"relatives[J]."Arch"Gen"Psychiatry，"2001，"58（6）："573–578.

[12] CHOU"F"H，"TSAI"K，"SU"C，"et"al."The"incidence"and"relative"risk"factors"for"developing"cancer"among"patients"with"schizophrenia："A"nine-year"follow-up"study[J]."Schizophr"Res，"2011，"129（2-3）："97–103.

[13] BROWN"J"S."Cancer"immune"equilibrium"and"schizophrenia"have"similar"interferon-γ，"tumor"necrosis"factor-α，"and"interleukin"expression："A"tumor"model"of"schizophrenia[J]."Schizophr"Bull，"2016，"42（6）："1407–1417.

[14] GUO"J，"XIAO"Q，"GAO"S，"et"al."Review"of"Mendelian"randomization"studies"on"ovarian"cancer[J]."Front"Oncol，"2021，"11："681396.

[15] RIPKE"S，"NEALE"B"M，"CORVIN"A，"et"al."Biological"insights"from"108"schizophrenia-associated"genetic"loci[J]."Nature，"2014，"511（7510）："421.

[16] ADAMS"C"D，"NEUHAUSEN"S"L."Bi-directional"Mendelian"randomization"of"epithelial"ovarian"cancer"and"schizophrenia"and"uni-directional"Mendelian"randomization"of"schizophrenia"on"circulating"1-or"2-glycerophosphocholine"metabolites[J]."Mol"Genet，"2019，"21："100539.

[17] YUAN"K，"SONG"W，"LIU"Z，"et"al."Mendelian"randomization"and"GWAS"Meta"analysis"revealed"the"risk-increasing"effect"of"schizophrenia"on"cancers[J]."Biology，"2022，"11（9）："1345.

[18] FERLAY"J，"SOERJOMATARAM"I，"DIKSHIT"R，"et"al."Cancer"incidence"and"mortality"worldwide："Sources，"methods"and"major"patterns"in"GLOBOCAN"2012[J]."Int"J"Cancer，"2015，"136（5）："E359–E386.

[19] BERRY"D"A，"CRONIN"K"A，"PLEVRITIS"S"K，"et"al."Effect"of"screening"and"adjuvant"therapy"on"mortality"from"breast"cancer[J]."NEJM，"2005，"353（17）："1784–1792.

[20] KANESHIRO"K，"KUBO"M，"TANIGUCHI"M，"et"al."Current"status"andnbsp;problems"of"breast"cancer"treatment"with"schizophrenia[J]."Clin"Breast"Cancer，"2022，"22（4）："E399–E406.

[21] CATALA-LOPEZ"F，"SUAREZ-PINILLA"M，"SUAREZ-"PINILLA"P，"et"al."Inverse"and"direct"cancer"comorbidity"in"people"with"central"nervous"system"disorders："A"Meta-analysis"of"cancer"incidence"in"577"013"participants"of"50"observational"studies[J]."Psychother"Psychosom，"2014，"83（2）："89–105.

[22] ZHUO"C，"TRIPLETT"P"T."Association"of"schizophrenia"with"the"risk"of"breast"cancer"incidence"a"Meta-analysis[J]."JAMA"Psychiatry，"2018，"75（4）："363–369.

[23] De"HERT"M，"PEUSKENS"J，"SABBE"T，"et"al."Relationship"between"prolactin，"breast"cancer"risk，"and"antipsychotics"in"patients"with"schizophrenia："A"critical"review[J]."ACTA"Psychiat"Scand，"2016，"133（1）："5–22.

[24] BYRNE"E"M，"FERREIRA"M"A"R，"XUE"A，"et"al."Is"schizophrenia"a"risk"factor"for"breast"cancer？-Evidence"from"genetic"data[J]."Schizophr"Bull，"2019，"45（6）："1251–1256.

[25] THAI"A"A，"SOLOMON"B"J，"SEQUIST"L"V，"et"al."Lung"cancer[J]."Lancet，"2021，"398（10299）："535–554.

[26] MIYAUCHI"M，"KISHIDA"I，"SUDA"A，"et"al."Long"term"effects"of"smoking"cessation"in"hospitalized"schizophrenia"patients[J]."BMC"Psychiatry，"2017，"17（1）："87.

[27] ZHUO"C，"ZHANG"H，nbsp;GAO"X，"et"al."Lung"cancer"incidence"in"patients"with"schizophrenia："Meta-analysis[J]."Brit"J"Psychiat，"2019，"215（6）："704–711.

[28] OZBEY"U，"YUCE"H，"NAMLI"M，"et"al."Investigation"of"differences"in"p53"gene"polymorphisms"between"schizophrenia"and"lung"cancer"patients"in"the"Turkish"population[J]."Genet，"2011，"2011："483851.

[29] RAVIV"G，"LAUFER"M，"BARUCH"Y，"et"al."Risk"of"prostate"cancer"in"patients"with"schizophrenia[J]."Compr"Psychiat，"2014，"55（7）："1639–1642.

[30] WOOTTON"R"E，"RICHMOND"R"C，"STUIJFZAND"B"G，"et"al."Evidence"for"causal"effects"of"lifetime"smoking"on"risk"for"depression"and"schizophrenia："A"Mendelian"randomisation"study[J]."Psychol"Med，"2020，"50（14）："2435–2443.

[31] SUNG"H，"FERLAY"J，"SIEGEL"R"L，"et"al."Global"cancer"statistics"2020："GLOBOCAN"estimates"of"incidence"and"mortality"worldwide"for"36"cancers"in"185"countries[J]."CA"Cancer"J"Clin，"2021，"71（3）："209–249.

[32] ZHOU"B，"LU"Y，"HAJIFATHALIAN"K，"et"al."Worldwide"trends"in"diabetes"since"1980："A"pooled"analysis"of"751"population-based"studies"with"4."4"million"participants[J]."Lancet，"2016，"387（10027）："1513–1530.

[33] CHATTERJEE"S，"KHUNTI"K，"DAVIES"M"J."Type"2"diabetes[J]."Lancet，"2017，"389（10085）："2239–2251.

[34] LINDEKILDE"N，"SCHEUER"S"H，"RUTTERS"F，"et"al."Prevalence"of"type"2"diabetes"in"psychiatric"disorders："An"umbrella"review"with"Meta-analysis"of"245"observational"studies"from"32"systematic"reviews[J]."Diabetologia，"2022，"65（3）："440–456.

[35] SUVISAARI"J，"KEINANEN"J，"ESKELINEN"S，"et"al."Diabetes"and"schizophrenia[J]."Curr"Diabetes"Rep，"2016，"16（2）："16.

[36] BURGESS"S，"THOMPSON"S"G，"CHD"Genetics"Collaboration."Avoiding"bias"from"weak"instruments"in"Mendelian"randomization"studies[J]."Int"J"Epidemiol，"2011，"40（3）："755–764.

[37] YARMOLINSKY"J，"WADE"K"H，"RICHMOND"R"C，""et"al."Causal"inference"in"cancer"epidemiology："What"is"the"role"of"Mendelian"randomization？[J]."Cancer"Epidem"Biomar，"2018，"27（9）："995–1010.

（收稿日期：2024–09–14）

（修回日期：2024–12–16）