光动力治疗在复发性呼吸道乳头状瘤病中的研究进展

[摘要]"光动力疗法是一种新型药械联用技术，分为给药和照光。光动力疗法的主要要素为光敏剂和光源，其中光敏剂的发展是制约其临床试验和应用的关键环节。随着人们对光敏剂和光源研究的不断深入，光动力疗法已广泛应用于临床多个领域。本文就光动力疗法的研究进展和临床应用作一综述，并探讨其在复发性呼吸道乳头状瘤病中的应用进展。

[关键词]"光动力疗法；复发性呼吸道乳头状瘤；光敏剂；光源

[中图分类号]"R767.1""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.027

1""光动力疗法

1.1""发展历程

1904年，研究人员发现在有氧条件下光敏剂联合光照可杀死细胞，并首次提出“光动力学效应”的概念。20世纪70年代，研究人员发现血卟啉衍生物（hematoporphyrin"derivative，HpD）。1975年，HpD成功应用于动物移植肿瘤的治疗，由此建立光动力治疗（photodynamic"therapy，PDT）[1]。在中国，PDT起步于1981年国产光敏剂的成功研制，北京同仁医院率先将国产光敏剂和光源应用于1例皮肤癌的治疗中并取得成功。目前，PDT在实体肿瘤、癌前病变、皮肤黏膜病变、血管疾病、牙科疾病和眼科疾病中的治疗效果较好[2]。

1.2""作用机制

光敏剂对病理性靶组织与正常组织的亲和力不同。光敏剂在病变组织内聚合，使用一定波长的光照射后，可发生一系列光敏化反应，导致细胞死亡和组织缺血坏死。目前，国内外学者普遍认同以下3种PDT作用机制[3-4]：①PDT直接作用：PDT后，部分细胞出现细胞膜皱褶、细胞核固缩、细胞界限模糊等凋亡特征；而有些细胞则发生细胞坏死性改变，如胞膜破裂、细胞器肿胀破坏、染色体断裂、胞内容物如蛋白酶释放等。②PDT间接作用：PDT可损伤肿瘤组织血管内皮细胞，产生血栓素，使肿瘤滋养血管栓塞，导致组织局部微循环障碍，出现组织水肿、缺血、缺氧，进而导致组织缺血坏死。③PDT对免疫细胞的影响：PDT后，包括中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等在内的免疫细胞浸润肿瘤组织，导致机体释放炎症介质，刺激T细胞活化并诱导全身抗肿瘤反应，抑制残留肿瘤细胞生长和肿瘤复发。

1.3nbsp;"光敏剂及其相关应用领域

光敏剂是制约临床试验和应用的关键环节。PDT使用范围的扩大，得益于光敏剂的不断推陈出新。

1.3.1""第一代光敏剂""第一代光敏剂主要是HpD混合物。随着研究人员精制纯化HpD，相继产生多种不同比例、不同成分的卟啉化合物光敏剂。1993年，光敏剂光卟啉在加拿大首次获批应用于膀胱癌PDT，其后陆续在各国获得批准。2001年，中国国家药品监督管理局批准血卟啉注射液用于肿瘤治疗。血卟啉注射液在一些体表肿瘤、支气管肺癌、上消化道肿瘤、头颈部肿瘤、膀胱癌和胆管癌中的诊治效果较好[5-8]。第一代光敏剂的成分复杂且不稳定，使用后皮肤易出现重度光毒性反应。

1.3.2""第二代光敏剂""第二代光敏剂多是卟吩、金属酞菁、稠环醌类等卟啉类化合物的衍生物。相较于第一代光敏剂，第二代光敏剂结构简单、靶向性更强、光毒性少、代谢快，效率也明显提高。目前以5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic"acid，5-ALA）为代表的第二代卟啉类衍生物光敏剂的临床应用较多。在皮肤病变中，5-ALA最先应用于生殖器尖锐湿疣[9]；之后其在银屑病、痤疮、鳞状细胞癌、基底细胞癌、蕈样肉芽肿等疾病中的应用被临床试验所证实[10-12]。后续，其应用范围逐渐扩展至皮肤美容领域。在肿瘤治疗中，第二代光敏剂已应用于肺癌[13]、上消化道恶性肿瘤[14]、胰腺癌[15]、膀胱癌[16]、淋巴瘤[17]和前列腺癌[18]等多种恶性肿瘤的体内外试验研究及临床治疗。用于复发性呼吸道乳头状瘤病（recurrent"respiratory"papillomatosis，RRP）和头颈部恶性肿瘤的PDT光敏剂主要包括HpD、双血卟啉醚、5-ALA和四间-羟基苯基二氢卟酚。除抗肿瘤作用外，PDT还具有抗感染作用，可杀死牙周致病菌，对慢性牙周病的疗效更持久[19]，对种植体周围炎的治疗疗效与抗生素相当[20]。PDT可封闭渗出型老年性黄斑变性和高度近视引起的脉络膜新生血管，且不会破坏周围组织，近期疗效显著[21-22]。

1.3.3""第三代光敏剂""第三代光敏剂具有分子识别功能和靶向性，其通过与特异性抗体、多聚体、脂质体等结合，提高对肿瘤组织的摄取率，增强对靶细胞的杀伤作用。近年来，纳米技术的发展也给光敏剂的研究指明新的方向。许多纳米结构，如复合纳米粒子、金纳米离子、碳纳米管、二氧化钛等已被应用于PDT领域[23]。上转换PDT、植入体技术和个体化PDT的发展为个体化、精准化治疗提供有利技术条件[24]。目前第三代光敏剂仍处于试验研发阶段，其特有优势将为PDT带来广阔应用前景。

1.4""光源的发展

在PDT技术中，光源的选择主要考虑3个因素：①光敏剂的有效吸收光谱；②稳定的输出功率，且可有效传输；③照射光均匀分布。PDT光源已由普通非激光光源（非相干光）发展为单色性和相干性更好的激光光源（相干光）。前者常用发光二极管（light-emitting"diode，LED）和强脉冲光（intensive"pulsed"light，IPL），后者常用半导体激光和大功率氦氖激光[25]。LED光源具有寿命长、能耗低、稳定、无污染的特点，患者体验度好；但LED光源设备的体积偏大，且光源功率和光效仍有待进一步提高。IPL是一种能发射出高能量脉冲光且参数可调的光源，其最主要的优势在于具有嫩肤作用，但治疗成本较高[26]。激光的相干性和方向性满足利用光导纤维作为传输介质，达到无创或微创的精细化治疗需求，适合于临床实际应用，并可用于需要内窥装置的深层组织或器官肿瘤的治疗，也可用于影像学引导下的介入治疗；同时，激光的高亮度、高功率更易达到激发光敏剂的照射剂量，缩短治疗时间[27]。新型PDT光源的研究正朝着提高穿透深度、降低不良反应、便携、高靶向、多功能等方向发展。

2""RRP及其治疗

2.1""RRP

RRP是呼吸道常见良性肿瘤，其与人乳头状瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）感染及机体免疫系统紊乱有关。以首次发病年龄14岁为界，RRP分为幼年型复发性呼吸道乳头状瘤病（juvenile-onset"recurrent"respiratory"papillomatosis，JORRP）和成年型复发性呼吸道乳头状瘤病（adult-onset"recurrent"respiratory"papillomatosis，AORRP）[28]。JORRP具有多发性、极易复发等特点，但恶变较少见[29]。研究发现JORRP患者的抑制性免疫调节因子高表达，且与疾病严重程度呈正相关[30]。AORRP以单发较多，常累及喉部，具有侵袭性和恶变倾向[31]。目前，RRP的治疗以手术为主，辅以药物和疫苗等[32]。无论是应用冷器械还是机器人操作系统进行手术治疗，患者术后易复发、易出现喉狭窄等并发症问题仍没有彻底解决。手术联合PDT等多模式疗法可使RRP患者受益，显著降低疾病复发率。

2.2""PDT技术在RRP中的应用

PDT技术是药械联合应用技术，目前在RRP诊断中的应用较少。Leunig等[33]应用局部吸入5-ALA对10例RRP患者行支撑喉镜下荧光染色，可观察到肉眼看不到的潜在病变，提示该技术可提高RRP的检测效能。PDT作为一种高选择性的新型微创治疗技术，对肿瘤细胞和增生组织具有杀伤作用，给RRP治疗带来新的希望。PDT不仅可作用于喉部和气管内的HPV，还可对下气道支气管及恶性转化的上皮细胞肿瘤组织进行治疗。研究表明PDT可改善下气道支气管管腔大小、改善患者生活质量[34]。

采用低温等离子消融或CO2激光技术切除可见瘤体，之后局部给予JORRP和AORRP患者5-ALA的PDT；随访以25ｄ为一周期，发现瘤体后重复照射（平均5～6次），如无复发再照射1～2次；50例患者得到有效随访，39例（78%）症状缓解；治疗后3年，26例（52%）患者的病灶得到清除，未见乳头状瘤；治疗后5年，2例（4%）患者治愈［35-37］。蒋振华等[38]对102例喉乳头状瘤患者行CO2激光手术治疗，发现术后总复发率为40.2%，首次复发主要在术后6个月内，其中JORRP复发率为47.1%，明显高于AORRP。由此可见，PDT治疗RRP的初步疗效较好，可明显降低治疗后短期肿瘤复发率。一项多中心回顾性研究显示，对气管内及恶性转化的RRP病变进行等离子电凝、机械切割、冷冻、电灼等多模式治疗及PDT后，患者无复发的持续时间为4～33个月，83.3%的患者呼吸困难症状得以缓解，生活质量改善，提示PDT是一种安全、有效的治疗下呼吸道RRP的方法[34]。

2.3""PDT治疗RRP的优势和不足

PDT的优势主要包括：①创伤小；②清除潜在病变，提高局部控制率，降低术后复发率；③破坏病毒感染细胞，但对正常细胞并无影响；④可重复治疗，无累积毒性，不影响复发时治疗手段的选择[39]；⑤局部光敏剂对皮肤几乎没有光毒性[40]。

PDT的不良反应主要包括[40-41]：①口服或静脉注射光敏剂，具有持久的光毒性，主要表现在皮肤和黏膜上，要求30～90d避光；②全身使用光敏剂后可能会出现炎症反应、肝功能异常、疼痛等；③少数较严重的不良反应有局部水肿、吞咽困难，较严重的水肿可导致呼吸困难；④PDT治疗过程时间长，局部应用光敏剂时间为2～3h，增加手术成本和麻醉风险；⑤由于麻醉插管或黏膜褶皱阻断，手术区域可能存在照射盲点，降低治疗效果。

2.4""PDT治疗现状

PDT在RRP中的应用并未得到推广，近10年临床研究相对较少，各研究结果差别较大。PDT的穿透深度为5～10mm，只适用于整个病变范围都可被穿透照射的情况。目前，临床没有针对RRP病情、治疗方法和疗效评估的统一标准，尚无法评估PDT的准确疗效。青少年RRP指南推荐将Derkay评分作为RRP分期依据，用于评估其严重程度，并记录单个病变的位置和大小，以方便内镜下评估和监测[42]。目前针对PDT的疗效评价标准，多使用1984年全国光动力治疗学术会议上制定的标准[2]；也有采用世界卫生组织通用评价方法及喉乳头状瘤的Dedo评估法[43]。

3""挑战与未来发展

PDT临床疗效的影响因素较多。首先，PDT的临床疗效受光敏剂剂量、光照剂量及周围组织氧合作用的动态影响；其次，受病变部位、大小及周边组织器官的结构与功能的影响；第三，受使用者和操作者应用方式、经验、技术及设备条件等影响；第四，受个体差异的影响。迄今为止，尚无足够证据确定PDT是否改变疾病病程或为RRP患者的手术提供额外确切益处。未来研究需加大样本量，补充长期随访以评估PDT是否有益，并增加诸如呼吸吞咽功能、声音质量、生活质量、PDT不良反应和治疗频次、无瘤间隔时间等指标进行综合衡量评估[44]。PDT的未来发展方向主要依赖于新的光敏剂的发展。结构更独特、靶向性更强、活性氧产量更高、疗效更强、利用率更高、安全性更强的光敏剂有望提高治疗效果。随着对RRP疾病和PDT的深入研究和认识，一定能寻得提高RRP疗效的更好、更安全、更有效的治疗方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–08–10）

（修回日期：2024–12–16）