罗沙司他：助肾病患者远离贫血

贫血是慢性肾脏病（CKD）患者最常见的临床表现，其发生有着复杂的病理生理学基础，包括肾组织氧感知系统失调导致的促红细胞生成素（EPO）合成减少、EPO抵抗、铁代谢紊乱、各种毒素导致红细胞寿命缩短、炎症反应以及失血等。贫血不仅影响肾脏疾病患者的生活质量，还促进肾脏病进展，增加心血管事件及死亡的风险。

不容忽视的肾性贫血

根据流行病学研究，非透析CKD患者总体贫血患病率28.5%～72.0%，并随CKD进展而增加；透析患者贫血患病率高达91.6%～98.2%。而根据2018年全国血液净化病例信息登记系统数据，透析前、血透以及腹透患者血红蛋白（Hb）水平处于110～130g/L的比例仅有17.2%、31.9%和27.1%。可以看出，我国CKD患者的贫血负担依然很重。

管理肾性贫血的方法包括——

（1）饮食调整：患者应保持健康的饮食习惯，包括摄入足够的蛋白质、铁、叶酸和维生素B12等营养素。这有助于改善贫血症状。

（2）药物治疗：根据病情不同，医生可能会给患者开促红细胞生成素（EPO）或低氧诱导因子脯氨酰氢化酶抑制剂（HIF-PHI）来治疗肾性贫血。这些药物可以帮助患者增加红细胞数量，提高血氧携带能力。

（3）输血：在贫血较重或危及生命时，患者可能需要接受输血来改善贫血症状。在治疗肾性贫血药物问世之前，输血是治疗肾性贫血的重要手段。

（4）其他治疗：对于某些特定的病因，如铁缺乏、炎症状态、营养不良，医生可能会开具相应的药物或提供其他治疗方案。

全新机制给患者带来新希望

在药物治疗方面，治疗肾性贫血药物主要有红细胞生成刺激剂（ESAs）、铁剂、低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。目前已上市的铁剂胃肠道不良反应多，过度铁剂治疗可引起机体铁代谢正平衡甚至铁超载，致铁元素沉积在肝脏、脾脏等组织器官，造成不可逆损害。研究发现，高剂量ESAs与全因死亡率、高血压、脑卒中和血栓事件密切相关，因此ESAs治疗前应权衡减少输血及贫血相关症状带来的获益以及ESAs治疗可能另引起的脑卒中、高血压、肿瘤等风险，既往存在脑卒中、恶性肿瘤病史或活动性肿瘤惠者应仔细评估肿瘤进展、脑卒中再发风险，谨慎使用ESAs。此外，部分患者对ESAs低反应，甚至ESAs引起单纯红细胞再生障碍性贫血，因此肾性贫血治疗仍然存在诸多未被满足的临床需要。而罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）作为机制全新的新一代肾性贫血治疗药物，给肾性贫血患者带来新的希望。

作为是全球第一个HIF-PHI类药物，罗沙司他体外可抑制脯氨酰羟化酶PHD1、PHD2、PHD3，在Hep3B细胞系衍生株1G6细胞中可导致低氧诱导因子-α（HIF-α）的快速且可逆的活化，可诱导Hep3B细胞促红细胞生成素（EPO）水平升高。罗沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或肾切除诱导贫血模型大鼠的血红蛋白和红细胞压积。

罗沙司他可以促使肾大量合成EP0，达到改善维持性血液透析肾性贫血患者Hb、Hct、BuN和scr等贫血指标和肾功能指标水平的作用，它诱导内源性EPO升高，降低铁调素，促进铁利用，对红细胞生成起全面的调节作用。而促红素虽然直接补充EPO，但没有调节铁代谢以及其他作用。有研究发现，CKD患者随着缺铁程度加重，铁调素水平会随之升高，罗沙司他可以有效下调铁调素水平，增加铁的利用率，即改善铁的吸收、转运和利用，最终降低铁剂的需求量和促进EPO的形成，达到纠正贫血的目的，为治疗肾性贫血的用药选择开辟了新途径。

另外，研究发现相较ESAs，罗沙司他受炎症的影响较小。同时，罗沙司他为口服给药方式，避免了皮下注射或静脉注射的疼痛和恐惧感，患者治疗依从性较高。

推荐根据患者体重来选择罗沙司他的起始剂量：透析CKD贫血患者为每次100mg（45～60kg）或120mg（≥60kg），非透析CKD贫血患者为每次70mg（40～60kg）或100mg（≥60kg），口服给药，每周3次。研究显示，进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。如果漏服本药，勿需补服，继续按原计划服用下次药物。

长期疗效和安全性有待探讨

通过Meta分析罗沙司他治疗维持性血液透析患者肾性贫血的有效性和安全性的证据。与ESAs相比，罗沙司他可提高血清铁、转铁蛋白和总铁结合力水平，即改善铁代谢相关指标优于ESAs。两组3级或更高级别的不良事件（AEs）发生率比较无统计学差异，但罗沙司他长期疗效和安全性需要进一步探讨。建议在罗沙司他起始治疗时评估肿瘤风险，治疗期间定期评估高血压、高钾血症、心血管事件、视网膜病变、肿瘤、血栓相关事件、惊厥发作和严重感染等风险。

服用罗沙司他可能出现过敏反应，表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒、红肿、水疱或皮肤剥落、发热、喘息等。还可能出现：肝脏问题，表现为尿色深、感觉疲倦、腹部饱胀、胃部不适、大便颜色浅、呕吐等；心血管问题，表现为胸痛、胸闷、眼花、眩晕、站起时眩晕感、心悸、呼吸短促等；血红蛋白过高，表现为皮肤黏膜异常、头晕、头痛、四肢乏力；神经系统问题，表现为异常灼烧感、麻木感或刺痛感、背痛；消化系统问题，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、瘙痒、乏力；其他还可能出现发热、发冷、瘙痒、喉咙痛、异常淤伤或出血、疲倦或虚弱，也有可能出现血糖、血压问题，如血糖、血压升高。

特殊人群使用方面——

（1）已知对罗沙司他活性成分或任何辅料过敏的患者禁用本品。

（2）罗沙司他尚未在孕妇中开展临床试验。动物中进行的生殖毒性研究显示罗沙司他会降低胚胎及幼仔的体重，因此妊娠期女性禁用罗沙司他，育龄期女性在服药期间及末次服药后7天内应采取高效的避孕措施。

（3）罗沙司他能否通过人乳分泌不确定。但一项大鼠实验显示罗沙司他能通过乳汁分泌，并可导致幼仔死亡率升高、生长缓慢、发育延迟，因此哺乳期女性禁用罗沙司他。

（4）18岁以下患者使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确定。

（5）对于肝功能损害患者使用本品，经过临床观察，发现本药比正常患者在体内停留的时间长，吸收速率降低，导致平均未结合暴露量显著增加。对于此类患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测，并适当减少罗沙司他的起始剂量。

（6）老年人服用罗沙司他与年轻受试者（18～45岁）相比有差异，这种差异不具有临床意义。

此外，使用罗沙司他的患者还要注意以下事项——

（1）血红蛋白水平监测：过高的血红蛋白水平以及血红蛋白上升过快可能增加深静脉血栓形成、血管通路血栓形成的风险。服用本品治疗期间，应根据血红蛋白水平对罗沙司他的剂量进行调整，使血红蛋白水平维持在100～120g/L。若血红蛋白在4周内升高幅度超过20g/L，应采取必要的措施，例如降低剂量或暂停治疗。

（2）血压监测：使用罗沙司他治疗前、治疗开始和治疗期间应对血压进行监测。临床试验中排除了高血压控制不佳的患者，故高血压控制不佳的患者应慎用本品。

（3）感染监测：在接受罗沙司他治疗的透析CKD贫血患者和非透析CKD贫血患者中均发生过严重感染，包括致命的严重感染。建议患者在接受本品治疗时，应监测感染的症状和体征。如果出现了感染的症状或体征，建议患者及时联系医生。

（4）警惕血栓：使用罗沙司他有可能出现深静脉血栓形成，如果患者出现了深静脉血栓的症状或体征，请及时联系医生。另外，使用罗沙司他有可能导致血管通路血栓形成。在透析CKD贫血患者研究中，接受罗沙司他治疗的患者在开始罗沙司他治疗后的12周内以及在血红蛋白水平在4周内升高超过20g/L的情况下，血管通路血栓的发生率最高。应密切监测治疗前12周的血红蛋白水平。必要时，根据剂量调整方法停药或调整。

（5）使用罗沙司他有可能导致惊厥发作：在罗沙司他开始后的前几个月，应密切监测有无先兆性神经症状。治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。如果出现新发惊厥发作、先兆症状或惊厥发作频率或严重程度的增加，建议患者及时联系医生。

（6）运动员慎用。

最后应注意，罗沙司他与其他药物联用需要谨慎。

（1）应在磷结合剂、口服铁、含镁/铝抗酸剂或其他含多价阳离子药物和矿物质补充剂使用前后至少间隔1小时服用罗沙司他，以免影响本品的治疗效果。

（2）罗沙司他与丙磺舒合并用药可导致罗沙司他生物利用度和最大血药浓度分别增加。应谨慎开始或结束罗沙司他与丙磺舒、其他OAT1/OAT3抑制剂（如特立氟胺）、UGT抑制剂（如丙戊酸）以及UGT诱导剂（如利福平）的合并用药，必要时可考虑调整罗沙司他用药剂量。

（3）为了避免他汀类药物过量和他汀类药物对骨骼肌的可能影响（如肌痛、肌病以及罕见的横纹肌溶解症），建议与罗沙司他合并用药时应考虑减少他汀类药物剂量并监测他汀类药物的不良反应。

（4）罗沙司他与吉非罗齐或丙磺舒合并用药时，会增加罗沙司他血浆暴露量，有导致Hb水平上升过快的潜在风险。通过定期监测Hb水平及相应调整剂量可减少该风险。

（5）罗沙司他不应与ESAs同时使用。

兄弟相争，合理抉择

目前在我国上市的HIF-PHI有罗沙司他和恩那度司他。那么，这两种药物有什么特点？又该如何选择呢？

罗沙司他与恩那度司他都是口服的HIF-PHI类药物，都能显著降低铁调素，高效改善铁的吸收、转运及利用，但上市时间、适应症范围有所差别。

罗沙司他作为中国国家药品监督管理局批准上市的全球第一个HIF-PHI类药物，适用于慢性肾脏病（CKD）引起的贫血，包括透析及非透析患者。而恩那度司他作为一种新型口服HIF-PHI类药物，于2023年6月7日在中国国内获批上市，可有效改善非透析慢性肾脏病（ND-CKD）患者的贫血。

二者用法用量及剂量调整也不同。罗沙司他需根据患者体重选择起始剂量，并根据血红蛋白水平进行剂量调整，每周3次。而恩那度司他以每次2mg做起始剂量，每日1次，之后可根据患者临床情况适当增减剂量，最大不超过一次8mg。

两种药物在提高Hb水平方面均表现出色，但具体疗效可能因患者个体差异而有所不同在选择药物时，医生会综合考虑患者的病情、药物的适应症、疗效以及可能的副作用等因素做出决策。患者应遵医嘱正确用药，不随意更改药物剂量或停药，同时定期监测相关指标，保持与医生的交流。

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多项临床研究结果显示，罗沙司他可降低铁调素与铁蛋白水平，升高转铁蛋白与总铁结合力。也就是说，罗沙司他可增加铁利用而降低铁储备。所以在初始使用罗沙司他治疗之前，需评估铁代谢状态；并在用药期间监测铁代谢状态，必要时联合铁剂治疗。

目前罗沙司他治疗和维持血红蛋白治疗期间，铁剂的治疗时机、铁状态指标的监测时机与频率、合适的铁剂治疗靶目标尚未明确。有研究建议对于起始治疗阶段的患者，应定期监测铁指标，检测频率至少每月1次；而对于贫血维持治疗阶段或Hb较为稳定的患者，建议至少每3个月检测1次。

一般认为，CKD透析前和腹膜透析患者血清铁蛋白（SF）<100μg/L和（或）转铁蛋白饱和度（TSAT）<20%；血液透析患者SF<200μg/L和（或）TSAT<20%时应联合铁剂治疗。可首选口服铁剂治疗，常用的铁剂有琥珀酸亚铁片。血液透析和腹膜透析患者中的随机开放标签研究结果显示，口服铁剂与静脉铁剂具有相似的升高Hb疗效，当口服铁不能耐受时可考虑静脉补铁治疗。