罗沙司他治疗肾性贫血安全性的研究进展Δ

徐巧玲，朱 翊，何笑荣，张 田，金鹏飞#

(1.中国人民解放军第305医院药局，北京 100034； 2.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

肾性贫血指各种肾脏疾病导致红细胞生成素(EPO)绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血[1]。贫血影响肾脏疾病患者的生活质量，增加肾脏疾病进展、终末期肾脏病、心血管事件及死亡的风险[2-3]。基于我国临床试验数据，慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者贫血患病率显著高于普通人群。2009年上海市浦东新区的抽样调查结果显示，3 326例>18岁社区居民中贫血患病率为1.7%，其中532例CKD患者的贫血患病率为3.0%[4]；非透析依赖性慢性肾脏病(non-dialysis dependent chronic kidney disease，NDD-CKD)患者总体贫血患病率为28.5%～72.0%，并随着CKD进展而升高，透析依赖性慢性肾病(dialysis dependent chronic kidney disease，DD-CKD)患者贫血患病率更是高达91.6%～98.2%[5-8]。据估计，50%的未接受过透析的4—5期CKD患者伴随肾性贫血，90%的已接受透析的CKD患者亦会伴随肾性贫血。导致肾性贫血的因素很多，包括EPO缺乏、吸收铁的能力受损(缺铁)、不能利用储存的铁(慢性疾病)、失血或红细胞存活率缩短等。目前，治疗肾性贫血的常用药物包括红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agent，ESA)、铁剂和低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)[5]。

罗沙司他胶囊于2018年在我国率先上市，是全球首个口服小分子HIF-PHI类治疗肾性贫血的药物，为新型EPO类药物，用于治疗DD-CKD以及NDD-CKD贫血[9]。多项研究结果证明，罗沙司他胶囊在NDD-CKD和DD-CKD患者中均可有效提高血红蛋白(Hb)水平，疗效与ESA相当，但其升高Hb水平的速度快于ESA，也引发了对其血栓等血管方面安全性的担忧。同时，低氧诱导因子(HIF)靶基因众多，目前确定的有100多种基因可以调控促红细胞生成、能量代谢、葡萄糖利用、糖酵解、血管生成以及细胞增殖等[10]。本文检索相关的国内外文献，从作用机制、药动学、药效学和国内外用药安全性研究等方面进行系统综述，探讨罗沙司他治疗肾性贫血的安全性。

1 药理特性

1.1 作用机制

罗沙司他是一种口服、小分子HIF-PHI，能可逆地结合并抑制HIF-脯氨酸羟化酶，这些酶在正常氧条件下负责HIF家族转录因子的降解，抑制这些酶可减少HIF的分解并促进HIF的活性，导致内源性EPO的产生增加，从而增强红细胞生成[11]。罗沙司他还能降低肽激素肝素的表达，促进红细胞生成和铁代谢基因的表达，提高铁的可用性，提高Hb水平[12]。

1.2 药动学研究

罗沙司他属于4-羟基异喹啉类衍生物，化学名为N-(4-羟基-1-甲基-苯氧基异喹啉-3-羰基)甘氨酸，结构式为C19H16N2O5(见图1)，相对分子质量为352.340 7[13]。口服给药，1周2～3次。口服给药后迅速吸收，2 h内达到最高血浆浓度，与白蛋白高度结合，健康受试者单剂量后的末端消除半衰期(t1/2)约为12 h。主要的消除途径在肝内进行，Ⅰ相代谢为氧化反应；Ⅱ相代谢为偶联反应，即通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶的葡萄糖醛酸化和葡糖苷化。在中度肝损害患者中，罗沙司他的曲线下面积(AUC∞)增加23%，药峰浓度(Cmax)降低16%，t1/2延长(从12.8 h延长至17.7 h)[14]。因此，最新版罗沙司他的药品说明书“注意事项”中提示，对于中度肝损害患者，需仔细评估风险/获益后进行用药，在剂量调整期间应对患者严密监测，并适当减少起始剂量。

图1 罗沙司他化学结构式

1.3 药效学研究

1.3.1 罗沙司他药效学相关研究：Provenzano等[15]在DD-CKD患者中进行了Ⅰb期研究，17例已接受ESA维持治疗且Hb水平稳定(≥10 g/dL)的患者，第3日停止使用ESA，随机分为罗沙司他组和安慰剂组。患者在血液透析后第1日和第8日透析前2 h分别接受罗沙司他(1 mg/kg组或2 mg/kg组)或安慰剂。第1日，安慰剂组、罗沙司他1 mg/kg组、罗沙司他2 mg/kg组患者内源性EPO的中位Cmax分别为11.9、96.0和268.0 mIU/mL。安慰剂组患者的内源性EPO水平在正常生理变异范围内，罗沙司他1 mg/kg组和罗沙司他2 mg/kg组患者内源性EPO反应的中位达峰时间(tmax)分别为8.00和9.99 h。第8日，各组患者的内源性EPO反应几乎与第1日相当。与基线值相比，给药5.5 h后，罗沙司他1 mg/kg组患者内源性EPO的中位Cmax变化值为40.20 mIU/mL，罗沙司他2 mg/kg组患者内源性EPO的中位Cmax变化值为125.20 mIU/mL，安慰剂组患者内源性EPO的中位Cmax变化值为-3.6 mIU/mL。在任何治疗组中，铁代谢生物标志物(包括Hb、铁蛋白、肝蛋白和转铁蛋白饱和度)水平与基线相比均未见显著变化。

1.3.2 罗沙司他有效性的相关研究：Tang等[16]的荟萃分析共纳入10 189例CKD患者(包括4 810例DD-CKD患者和5 379例NDD-CKD患者)。结果显示，无论在DD-CKD患者或NDD-CKD患者中，罗沙司他均可有效提升Hb、转铁蛋白和血清总铁结合力(TIBC)水平，降低铁调素水平，提示与ESA/安慰剂相比，罗沙司他可明显提升Hb水平(加权平均差为0.82 g/dL，95%CI=0.43～1.21)。在DD-CKD患者中，与安慰剂相比，罗沙司他显著改善了Hb反应率，差异有统计学意义(OR=30.29，95%CI=11.55～79.42，P<0.000 01)；但与ESA相比，两组方案Hb反应率的差异无统计学意义(OR=1.27，95%CI=0.86～1.87，P=0.22)；此外，在DD-CKD、NDD-CKD患者中，罗沙司他治疗后转铁蛋白和TIBC水平均显著升高，表明罗沙司他可通过提高Hb水平和调节铁代谢来发挥对DD-CKD和NDD-CKD患者的贫血治疗作用。

2 安全性研究

2.1 国外NDD-CKD人群用药安全性研究

ALPS研究[17]为罗沙司他治疗NDD-CKD患者的随机对照试验(RCT)，罗沙司他组患者391例，安慰剂组患者203例，观察时间为52～104周。罗沙司他组体重45～70 kg者给予70 mg，体重70～160 kg者给予100 mg，1周3次。通过监测治疗相关不良事件(TEAE)的发生情况来评估罗沙司他的安全性。结果显示，两组患者常见的不良反应包括终末期肾病、高血压、外周水肿和肾小球滤过率降低，但罗沙司他治疗组患者出现严重TEAE的发生率和事件数较高，分别为61.6%和241例，安慰剂组为56.7%和115例。

ANDES研究[18]为罗沙司他治疗NDD-CKD患者的RCT研究，罗沙司他组患者616例，安慰剂组患者306例，观察时间为52周。罗沙司他组体重45～70 kg者给予70 mg，体重>70 kg者给予100 mg，1周3次。记录TEAE，评估罗沙司他的安全性。结果显示，92.3%的罗沙司他组和89.5%的安慰剂组患者报告了TEAE，两组患者最常见的TEAE为高钾血症、便秘、上呼吸道感染和高血压。经过52周的治疗，罗沙司他组患者TEAE发生率为87.6%，安慰剂组为85.9%。

OLYMPUS研究[19]也是一项罗沙司他治疗NDD-CKD患者的RCT研究，罗沙司他组患者1 393例，安慰剂组患者1 388例，观察时间为52周。罗沙司他用量为70 mg，1周3次，间隔至少2 d，但不超过4 d。根据两组患者TEAE的发生情况评估罗沙司他用药的安全性。结果显示，罗沙司他组发生TEAE患者所占比例(89.8%)略高于安慰剂组(88.3%)。罗沙司他组、安慰剂组患者TEAE发生率分别为6.8/100患者年、4.2/100患者年，罗沙司他组为安慰剂组的1.6倍。两组患者最常见的不良事件为终末期肾病、尿路感染、肺炎和高血压。

美国食品药品监督管理局(FDA)基于上述3项Ⅲ期RCT研究荟萃分析了心血管不良事件(MACE)风险，包括心肌梗死、脑卒中和全因死亡[20]。全研究分析与观察窗+7(OT+7)敏感性分析的估计风险比(HR)之间存在显著差异，其HR(95%CI)分别为1.10(0.96～1.27)与1.38(1.11～1.70)，表明MACE结果具有时间敏感性。观察窗+7的HR的95%CI下限>1.0，具有统计学意义，提示罗沙司他组较安慰剂组风险增加38%。亚组分析结果显示，血栓事件在高体重指数、低基线Hb水平和低估算肾小球滤过率(eGFR)亚组中有更高的风险趋势，癫痫在年龄较轻亚组中有更高的风险趋势，脓毒血症在年龄较大、较低基线Hb水平、较低基线eGFR、有心血管或糖尿病病史亚组中有更高的风险趋势。

DOLOMITES研究[21]是一项罗沙司他治疗NDD-CKD患者的RCT研究，罗沙司他组患者323例，达泊汀α(DA)组患者293例，观察时间为104周。罗沙司他的初始剂量分别为70、100和150 mg，维持剂量为70和100 mg，最大剂量为3.0～3.5 mg/kg，给药频率为1周3次、1周2次或1周1次。根据TEAE的发生情况评估用药的安全性。结果显示，罗沙司他组患者TEAE发生率为91.6%，DA组为92.5%；罗沙司他组导致停止治疗的TEAE发生率为7.7%，而DA组为3.9%。另外，2021年7月16日美国FDA拒绝该产品上市申请的评审报告中，对该研究的分析提示罗沙司他组患者Hb水平升高的速度快于对照组(DA组)，这可能是引发安全性担忧的因素[20]。在该研究的总体研究中，罗沙司他组、DA组分别有29例(占9.0%)和22例(占7.5%)患者死亡。罗沙司他组发生率>5%且相对DA组的相对风险(RR)>1.3的严重不良事件中，严重血栓事件和感染事件的信号明显，因为DA本身就容易引起血栓事件，这里发现的血栓事件差异就显得尤为重要。

2.2 国外DD-CKD人群用药安全性研究

HIMALAYAS研究[22]是评估罗沙司他与ESA治疗DD-CKD患者的RCT研究。分组前患者透析2周至4个月，平均Hb≤10.0 g/dL，罗沙司他组、ESA组病例数分别为522、521例，观察时间为28～52周。罗沙司他起始剂量为70 mg(体重≤70 kg)或100 mg(体重>70～160 kg)，1周3次；ESA按照药品说明书使用。监测研究期间TEAE发生情况，罗沙司他组和ESA组中>85%的患者在治疗期间至少经历了1次TEAE。罗沙司他组、ESA组患者严重TEAE的发生率分别为44.8%、42.2%；罗沙司他组有63例(占12.1%)患者发生致死性TEAE，ESA组有59例(占11.3%)。

SIERRAS研究[23]是罗沙司他治疗DD-CKD患者的RCT研究，分组前患者透析2周至4个月，罗沙司他组、ESA组病例数分别为370、371例，观察时间为28～52周。罗沙司他起始剂量为70、100、150和200 mg，ESA按照药品说明书使用。罗沙司他组和ESA组分别有91.6%和91.4%的患者至少经历了1次TEAE。罗沙司他组患者最常见的TEAE为恶心(发生率为17.0%)，其次为高血压(发生率为16.8%)，而ESA组患者恶心和高血压的发生率分别为16.2%和12.7%。罗沙司他组患者死亡事件发生率为16.8%，略高于ESA组(15.7%)。

PYRENEES研究[24]为罗沙司他治疗DD-CKD患者的RCT研究，研究对象为血液透析治疗至少4个月的患者，患者从ESA治疗转至口服罗沙司他治疗或继续ESA治疗，罗沙司他组患者415例，ESA组患者421例，观察时间为52～104周。罗沙司他用量分别为20、50和100 mg，给药次数按照药品说明书使用；ESA的初始剂量和频率由研究者自行决定。对治疗期间的TEAE进行评估。罗沙司组、ESA组中，报告TEAE的患者所占比例分别为86.7%、86.0%；因TEAE而停用研究药物的患者所占比例分别为8.5%、3.8%；分别有18.8%、14.0%的患者在第1次研究给药后因任何原因死亡；死亡患者所占比例分别为16.2%、13.1%。两组中，心脏疾病都是最常见的导致死亡的TEAE。

美国FDA评审报告中对PYRENEES研究数据进行了再分析[20]。结果显示，在观察窗+28(OT+28)的敏感性分析中，罗沙司他组和ESA组分别有64例(9.7/100患者年)和51例(6.8/100患者年)全因死亡，评估HR为1.588(95%CI=1.096～2.300，P=0.015)，风险差异为2.9/100患者年。在全研究分析中，罗沙司他组和ESA组分别有78例(10.6/100患者年)和59例(7.4/100患者年)死亡，评估HR为1.562(95%CI=1.112～2.195，P=0.010)，风险差异为3.2/100患者年，两组分析的HR均具有统计学意义。罗沙司他组中发生率>5%且相对ESA组的RR>1.3的严重不良事件中，血管通路血栓形成和充血性心力衰竭的风险信号非常突出(RR均为2)，表明罗沙司他的风险高于ESA。此外，与ESA相比，罗沙司他的严重细菌感染风险信号也较为突出(RR为1.5)，这一风险信号也在针对NDD-CKD人群研究的罗沙司他与安慰剂比较中出现。

2.3 国内NDD-CKD人群用药安全性研究

Chen等[25]对罗沙司他治疗NDD-CKD患者进行了RCT研究，罗沙司他组患者102例，安慰剂组患者52例，观察时间为8周。罗沙司他起始剂量为70 mg(体重40～60 kg)或100 mg(体重>60 kg)，给药次数按照药品说明书使用。在治疗阶段，罗沙司他组101例患者中有69例(占68%)、安慰剂组51例患者中有38例(占75%)报告了至少1次TEAE。罗沙司他组患者高钾血症和代谢性酸中毒的发生率高于安慰剂组。根据在第1周(基线)、第5周和第9周中心实验室获得的测量结果，罗沙司他组基线时钾水平升高的患者所占比例为19%，9周时为20%；安慰剂组基线时钾水平升高的患者所占比例为12%，9周时为11%。罗沙司他组9例患者和安慰剂组6例患者出现了严重不良事件。罗沙司他组2例患者和安慰剂组1例患者出现丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高。罗沙司他组2例ALT或AST水平升高的患者中，1例患者ALT或AST水平自行恢复正常，治疗方案未作更改；另1例患者在最后1次接受罗沙司他治疗后第2日已接受针对ALT或AST水平升高的相关药物治疗。

2.4 国内DD-CKD人群用药安全性研究

Hou等[26]进行了罗沙司他治疗我国DD-CKD患者的RCT研究，分为罗沙司他组(n=86)和ESA组(n=43)，观察时间为24周。罗沙司他初始剂量为100 mg(体重45～60 kg)和120 mg(体重>60 kg)。安全性评估为治疗后TEAE的发生情况。治疗期间，罗沙司他组2例患者(占2%)、ESA组1例患者(占2%)报告了严重不良事件。罗沙司他组1例66岁的高血压患者随访期间在重症监护室中死亡(死亡原因：急性心力衰竭)；ESA组1例61岁的糖尿病患者于第84日死于心力衰竭。罗沙司他组86例患者中有38例(占44%)、ESA组43例患者中有15例(占35%)在治疗期间至少发生了1次TEAE，罗沙司他组TEAE发生率比ESA组高9%。该研究中，高钾血症在罗沙司他组中比ESA组更常见。罗沙司他组有2例患者ALT水平升高，治疗后恢复正常；1例中度腹膜炎，经抗菌药物治疗缓解；5例出现失眠症状，其中2例因该TEAE而停药，3例在调整用药时间后得到缓解；1例因头痛而停止治疗。该研究中涉及的TEAE趋势与美国FDA关于DD-CKD患者的TEAE分析结果存在一致性。

Zhu等[27]纳入DD-CKD患者31例，采用前后自身对照设计，回顾性分析EPO和罗沙司他的治疗效果。接受EPO 1周10 000 IU治疗的患者，停药1周，给予罗沙司他纠正贫血；接受EPO 1周3 000 IU治疗的患者，停药3 d，给予罗沙司他纠正贫血。观察时间为28周。罗沙司他初始剂量为100 mg(体重<60 kg，1周3次)和120 mg(体重≥60 kg，1周3次)，每4周调整1次剂量。分析TEAE的发生情况。1例患者出现咳嗽、流鼻涕和上呼吸道感染，并自行消退；2例患者表现为腹膜透析相关性腹膜炎，1例患者表现为外隧道感染，认为是手术不当所致，经腹膜灌注抗菌药物和强化敷料更换后治愈；1例糖尿病肾病患者表现为血糖异常升高和代谢性酸中毒伴恶心、呕吐，经降血糖治疗后恢复；1例患者表现为面部瘫痪，经全身神经系统治疗后恢复。患者使用EPO期间血清钾离子浓度为(4.25±1.07)mmol/L，使用罗沙司他期间为(4.26±1.11)mmol/L，平均增幅为(0.006±0.04)mmol/L。此外，在接受罗沙司他治疗的受试者中观察到血小板水平略有升高，这与其他研究相反，这种差异被认为与HIF靶基因血小板源性生长因子有关。

3 结论

罗沙司他作为一种HIF-PHI，已在我国获批上市，但2021年美国FDA拒绝其上市申请并发布其提交的研究数据再分析报告，引发了对HIF-PHI类药物安全性的关注。但美国FDA报告中涉及的针对NDD-CKD人群的3项RCT研究的总体完成率分别为62%(罗沙司他组)和41%(安慰剂组)，这种完成率的差异使许多安全性分析变得混乱，特别是MACE结果具有时间敏感性。在针对DD-CKD人群的3项RCT研究的汇总分析中，罗沙司他组全研究分析和观察窗+7(OT+7)分析中相对于DA组首次发生MACE事件的估计HR(95%CI)分别为1.14(1.00～1.30)和1.02(0.88～1.20)，有升高趋势。美国FDA评审报告对PYRENEES研究数据进行的敏感性分析结果亦显示，罗沙司他较ESA全因死亡风险显著升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。目前，我国更新了罗沙司他药品说明书的英文版，增加了包括心血管事件、血管通路血栓形成、深静脉血栓形成、癫痫发作和严重感染的安全性信息注意事项；日本的药品说明书英文版本有一个方框警告提示严重血栓栓塞，包括脑梗死、心肌梗死和肺栓塞的风险，日本的药品说明书中其他显著的不良反应为血栓栓塞，包括分流闭塞和癫痫发作。

综上所述，罗沙司他对CKD患者的Hb水平有一定的改善作用，是一个有效的透析和非透析CKD贫血患者的替代疗法。但是由于随访时间短，缺乏关键数据等因素，仍需要更长时间、更大样本量的研究来证明罗沙司他的长期安全性。