氟维司群治疗绝经后转移性乳腺癌患者的效果分析

【摘要】 目的：探讨氟维司群治疗绝经后转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的效果。方法：回顾性分析2021年3月—2023年6月于苏州市立医院收治的92例绝经后MBC患者，按照治疗方案分为对照组和观察组，各46例。对照组应用醋酸亮丙瑞林微球治疗，观察组予以醋酸亮丙瑞林微球+氟维司群治疗。治疗1年后评价两组抗肿瘤疗效、血清激素水平、生存时间与无进展生存时间、毒副反应发生率、生命质量。结果：观察组客观缓解率高于对照组（Plt;0.05）。治疗后，两组脂质运载蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）、六同源框1（sine oculis homeobox homolog 1，Six1）均低于治疗前，世界卫生组织生存质量测定量表简表（World Health Organization quality of life scale，WHOQOL-BREF）评分均高于治疗前，且观察组LCN-2、Six1均低于对照组，WHOQOL-BREF评分高于对照组（Plt;0.05）。观察组生存时间、无进展生存时间均长于对照组（Plt;0.05）。两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论：在绝经后MBC患者治疗中应用氟维司群，能增强抗肿瘤疗效且耐受度良好，能调节激素水平，实现延长患者生存周期、提高生命质量的治疗目的。

【关键词】 氟维司群 绝经后 转移性乳腺癌 生命质量

Efficacy Analysis of Fulvestrant in the Treatment of Postmenopausal Metastatic Breast Cancer Patients/SUN Yan， MA Xuegen， QIAN Jue. //Medical Innovation of China， 2024， 21（33）： -145

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Fluvestrant in the treatment of postmenopausal metastatic breast cancer （MBC）. Method： A retrospective analysis was performed on 92 postmenopausal MBC patients admitted to Suzhou Municipal Hospital from March 2021 to June 2023， they were divided into control group and observation group according to treatment plan， with 46 cases in each group. The control group was treated with Leuprelin Acetate Microspheres， and the observation group was treated with Leuprelin Acetate Microspheres+Fluvestrant. After 1 year of treatment， the antitumor efficacy， serum hormone level， survival time， progression-free survival time， incidence of toxic and side effects and quality of life of the two groups were evaluated. Result： The objective remission rate of observation group was higher than that of control group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of lipocalin-2 （LCN-2） and sine oculis homeobox homolog 1 （Six1） in both groups were lower than those before treatment， the scores of World Health Organization quality of life scale （WHOQOL-BREF） were higher than those before treatment， LCN-2 and Six1 in observation group were lower than those in control group， and WHOQOL-BREF score was higher than that in control group （Plt;0.05）. The survival time and progression-free survival time of observation group were longer than those of control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： The application of Fluvestrant in the treatment of postmenopausal MBC patients can enhance the anti-tumor efficacy and good tolerance， regulate hormone levels， and achieve the therapeutic purpose of prolonging the survival cycle of patients and improving the quality of life.

[Key words] Fulvestrant Postmenopausal Metastatic breast cancer Quality of life

First-author's address： Pharmacy Department， Suzhou Municipal Hospital， Suzhou 215001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.33.034

乳腺癌是乳腺上皮细胞受到致癌因子作用引起恶性增殖所导致，临床主要表现为乳头溢液、乳房肿块、腋窝淋巴结肿大等，持续进展可导致多器官累及，对患者生命带来巨大威胁[1]。调查显示，在女性癌症中乳腺癌发病率高居首位。绝经后女性为高发群体，与其机体内分泌失调、自身免疫力下降、情绪较大波动等有关[2]。乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，故降低雌激素水平、拮抗雌激素受体（ER）的内分泌治疗受到临床格外关注[3]。乳腺癌诊治指南中提出，氟维司群可用于中晚期乳腺癌治疗中，此药物比较亲和肿瘤细胞ER，能够降解细胞ER蛋白，从而下调肿瘤细胞ER水平[4-5]。但目前关于氟维司群治疗绝经后转移性乳腺癌的有效性和安全性缺乏大样本的临床研究。本文对2021年3月—2023年6月所收治92例绝经后转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者展开研究，评价氟维司群的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年3月—2023年6月苏州市立医院收治的92例绝经后MBC患者。纳入标准：（1）均为女性，且已绝经；（2）原发肿瘤经病理检查证实为乳腺癌；（3）开展乳腺改良根治术；（4）经CT、骨ECT、MR确诊转移灶，且经病理免疫活检确定和/或孕激素受体（PR）为阳性；（5）存在既往他莫昔芬治疗失败情况；（6）认知状态均处于正常。排除标准：（1）重要脏器功能（主指肝肾）不全；（2）并发其他恶性肿瘤病变；（3）对本研究中所选药物存在明显禁忌证；（4）合并免疫系统、血液系统疾病。按照治疗方案分为观察组与对照组，各46例。本研究经医院医学伦理委员会批准；患者知情和认同。

1.2 方法

对照组给予注射用醋酸亮丙瑞林微球（生产厂家：上海丽珠制药有限公司，批准文号：国药准字H20093852，规格：3.75 mg/支）治疗，皮下注射，3.75 mg/次，1次/月。

观察组给予醋酸亮丙瑞林微球+氟维司群注射液（生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20203412，规格：250 mg/支）治疗，醋酸亮丙瑞林微球用法用量同对照组，氟维司群以肌肉注射，500 mg/次，1次/月。

两组均持续用药1年。

1.3 观察指标及评价标准

（1）临床疗效：参考世界卫生组织（world health organization，WHO）实体瘤疗效标准，基于如下标准进行判定，原有肿瘤病灶消失，无新发病灶，视为“完全缓解”；原有肿瘤体积减小≥50%，无新发肿块，视为“部分缓解”；原有肿瘤体积减小lt;50%或增大lt;15%，视为“疾病稳定”；原有肿瘤体积增大≥15%，或出现新发病灶，视为“疾病恶化”[6]。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。（2）血清激素水平：选择治疗前、治疗24 h后为指标观察时间点，对患者该时段静脉血样采集后实施检测，并在3 000 r/min的条件下离心机工作10 min，得到血清，保存在零下80 ℃环境下，采取酶联免疫吸附法检测脂质运载蛋白2（lipocalin-2，LCN-2）、六同源框1（sine oculis homeobox homolog 1，Six1）水平。（3）生存时间、无进展生存时间：在治疗过程中电话随访和复诊形式对患者治疗情况进行追踪，以死亡和末次随访时间（2024年6月）为节点，统计两组平均生存时间、无进展生存时间。（4）毒副反应：参考抗癌药物常见毒副反应作用分级标准进行评价，统计治疗中发生的毒副反应。（5）生命质量：以治疗前后为观察时间点，应用世界卫生组织生存质量测定量表简表（World Health Organization quality of life scale，WHOQOL-BREF）进行测评，主要从5个维度进行评估，总分100分，评分越高说明参与测评对象的生活质量越理想[7]。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 24.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

对照组年龄47～68岁，平均（52.22±5.87）岁；体能状态[东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group， ECOG）]：0分25例（54.35%），1分17例（36.96%），2分4例（8.70%）；肝肺等内脏转移27例（58.70%），非内脏转移19例（41.30%）。观察组年龄48～68岁，平均（52.49±5.33）岁；ECOG：0分26例（56.52%），1分16例（34.78%），2分4例（8.70%）；肝肺等内脏转移29例（63.04%），非内脏转移17例（36.96%）。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

观察组客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（字2=7.015，P=0.008），见表1。

2.3 两组血清激素水平比较

治疗前，两组LCN-2、Six1水平比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组LCN-2、Six1水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.4 两组生存时间、无进展生存时间比较

观察组生存时间、无进展生存时间均长于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05），见表3。

2.5 两组毒副反应发生率比较

两组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.806，P=0.369），见表4。

2.6 两组生存质量比较

治疗前，两组WHOQOL-BREF评分比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组WHOQOL-BREF评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表5。

3 讨论

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，或罹患于男性，但相对较少见。乳腺癌在全球范围内是最常见癌症之一，在所有恶性肿瘤占比较高，根据WHO数据，每年全球约有200万例新发乳腺癌病例[8]。乳腺癌主要发生于女性，发病年龄主要集中于更年期后，多见于50岁以上女性，但近年来呈年轻化趋势，需要引起重视。乳腺癌发生具有一定遗传倾向，且与生活方式因素密切关联，如肥胖、饮食结构、长期接触雌激素、饮酒过量、吸烟等，均可增加患乳腺癌的风险[9]。此外，与女性激素、雌激素水平、月经史、产后哺乳等因素密切相关。绝经后MBC是指原发于乳腺组织的癌症，在经过治疗后出现转移至其他部位情况，并且患者已经处于绝经状态，通常与ER相关。在绝经后，卵巢停止雌激素分泌，但仍有一些雌激素来自其他组织，如脂肪组织，雌激素通过激活受体刺激乳腺癌细胞生长和转移。

研究显示，乳腺癌中70%～80%为ER和/或PR阳性，以上受体存在使乳腺癌细胞对体内雌激素敏感，促进肿瘤生长[9]。内分泌治疗主要通过抑制体内雌激素与受体结合，或减少体内雌激素生成，达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。对ER阳性的绝经后MBC患者，激素治疗通常是首选，包括使用雌激素拮抗剂（如氟维司群）、雌激素合成酶抑制剂或排卵抑制剂等。氟维司群是一种ER拮抗剂，常用于治疗ER阳性的乳腺癌，尤其是绝经后MBC [10]。氟维司群是一种选择性ER拮抗剂，通过与ER结合并阻止雌激素的结合，从而抑制雌激素对乳腺癌细胞的刺激作用。在绝经后乳腺癌患者中，雌激素仍然可以通过不同途径刺激乳腺癌细胞生长和增殖，而氟维司群作用是有效抑制雌激素依赖的生长信号传导通路[11]。同时，氟维司群通过促进ER的降解发挥作用，其被认为是一种“特殊ER拮抗剂”，可导致ER的降解和降解过程的增加，从而削弱ER的功能[12]。此外， 氟维司群可通过影响细胞增殖、凋亡和转移等细胞过程抑制乳腺癌细胞生长和扩散。在绝经后MBC治疗中，氟维司群通常作为一线治疗方案辅助用药，尤其适用于患者对激素治疗耐药或耐受性较差等情况，可以单独使用，也可以与其他药物（如CDK4/6抑制剂）联合使用，以提高治疗效果[13]。

本次研究结果：相较于对照组客观缓解率，观察组更高（Plt;0.05）。提示，氟维司群治疗可增强抗肿瘤疗效，分析原因，氟维司群可通过抑制ER信号传导阻断肿瘤生长，从而起到抗肿瘤作用；同时，氟维司群可单独应用，可以与其他药物如醋酸亮丙瑞林微球等联合使用，形成综合治疗方案，以提高疗效和延长疗效持续时间[14]。除了作为内分泌治疗药物外，氟维司群还具有针对ER的特异性，可以更精准地靶向肿瘤细胞，减少对正常组织影响，从而提高治疗效果，且对于其他内分泌治疗产生耐药性的乳腺癌患者，或抗雌激素治疗中进展的绝经后ER受体阳性的局部晚期或MBC患者，氟维司群可以作为一线或后线治疗选择，帮助延长患者生存期和提高生活质量[15]。分析用药安全性，结果显示：两组毒副反应率比较无明显差异，在治疗过程中均未见严重毒副反应事件，影响小，在对症干预后明显缓解或消失，说明研究用药安全性好，患者可耐受。

LCN-2是一种由肝脏合成的蛋白质，在肿瘤研究中被发现在多种癌症中表达增加，包括乳腺癌。LCN-2水平检测可以作为乳腺癌患者疾病诊断、疗效监测和预后评估的辅助指标，高水平LCN-2与肿瘤生长、侵袭和转移相关，监测LCN-2水平变化可以帮助评估治疗反应，指导治疗调整和预测预后[16]。Six1是一种转录因子，过度表达在多种癌症中被发现，包括乳腺癌，并与肿瘤浸润和转移相关。Six1水平检测在乳腺癌患者中可以提供关于肿瘤侵袭性和预后的信息，高水平Six1与不良预后和治疗耐药相关[17]。在临床实践中，Six1水平检测可以用于评估患者预后，并且有助于预测患者对特定治疗方案的反应。本次研究结果：治疗后较之前LCN-2、Six1水平，两组均下降，且观察组更明显（Plt;0.05）。说明，氟维司群治疗可调节激素水平，在一定程度上控制肿瘤的侵袭和转移，以缓解上皮间质转化，癌细胞启动被阻断，使病情得以缓解，发挥疾病治疗的目的。

研究调查显示：与对照组相比，观察组生存时间、无进展生存时间均更长，且观察组WHOQOL-BREF升高程度更明显（Plt;0.05）。说明，氟维司群治疗绝经后MBC患者，具有延长患者生存周期、提高生存质量的显著优势。分析如下，氟维司群通过与ER结合并拮抗其作用，阻断体内雌激素对乳腺癌细胞的刺激作用，有效抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长，减少肿瘤生长和扩散，从而延长患者生存周期[18]。与激素治疗（如雌激素替代疗法）相比，氟维司群对人体激素水平无影响，不会导致激素水平升高，从而减少发生其他相关疾病的风险[19]。同时氟维司群作用机制是选择性阻断ER，选择性阻断可以减少治疗副作用，改善患者生活质量，且此药物是一种可逆治疗药物，停药后其作用可以逐渐减弱或消失，提示患者无需继续接受治疗时，可以逐渐停药，不会出现持续副作用或影响[20]。

综上，对于绝经后MBC患者实施氟维司群治疗，不仅抗肿瘤效果强，且患者耐受度良好，可以调节激素水平，发挥延长生存周期、提高患者生存质量的治疗优势。

参考文献

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（收稿日期：2024-09-10） （本文编辑：马娇）