鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌有效性和安全性的系统评价和Meta分析

【摘要】 目的：本文旨在系统评价鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的有效性和安全性。方法：检索PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方等中外数据库建库至2023年3月以来关于鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌的文章。本项研究的主要结局是临床收益率（生活质量）、有效率和药物不良反应。采用Cochrane标准进行评价，运用RevMan 5.4软件进行统计分析。结果：纳入16项研究进行Meta分析，共1 423例受试者（观察组717例，对照组706例），临床收益率Meta分析结果显示：与对照组比较，观察组患者的临床收益率优于对照组，差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.06，1.27），Z=3.15，P=0.002]；有效率Meta分析结果显示：观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.28，95%CI（1.14，1.43），Z=4.19，Plt;0.000 1]；安全性Meta分析结果显示：观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.56，95%CI（0.43，0.73），Z=4.23，Plt;0.000 1]。结论：与单纯应用化疗药物相比，鸦胆子油乳注射液联合化疗其在抗肿瘤有效性和安全性方面有优势，提高临床收益率，降低不良反应，值得临床应用并进一步探讨。

【关键词】 鸦胆子油乳注射液 化疗 非小细胞肺癌 系统评价 Meta分析

A Systematic Review and Meta-analysis of Efficacy and Safety of Brucea Javanica Oil Emulsion Injection Combined with Chemotherapy in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer/LI Pengtao， LIU Qiaoling， CHEN Shihua， XUE Caihua， CHI Ruiling， LIU Hongxun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（16）： 0-031

[Abstract] Objective： To evaluate the efficacy and safety of Brucea Javanica Oil Emulsion Injection （BJOEI） combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： The articles on BJOEI combined with chemotherapy in the treatment of NSCLC were searched from PubMed， Embase， CBM， CNKI， Wanfang and other Chinese and foreign databases from inception to March 2023. The primary out comes of this study were clinical yield （quality of life）， effect rate， and adverse drug reactions. Cochrane criteria were used for evaluation， and RevMan 5.4 software was used for statistical analysis. Result： Sixteen studies were included for Meta-analysis， with a total of 1，423 subjects （717 in the observation group and 706 in the control group）. Meta-analysis of clinical yield showed that： the clinical return rate of patients in the observation group was better than that in the control group， the difference was makedly significant [RR=1.16， 95%CI （1.06， 1.27）， Z=3.15， P=0.002]. The results of Meta-analysis of effective rate showed that the effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant [RR=1.28， 95%CI （1.14， 1.43）， Z=4.19， Plt;0.000，1]. The results of safety Meta-analysis showed that the incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， the difference was remarkably significant [RR=0.56， 95%CI （0.43， 0.73）， Z=4.23， Plt;0.000，1]. Conclusion： Compared with chemotherapy drugs alone， BJOEI combined with chemotherapy has advantages in anti-tumor efficacy and safety， improves clinical yield and reduces adverse reactions， and is worthy of clinical application and further discussion.

[Key words] Brucea Javanica Oil Emulsion Injection Chemotherapy Non-small cell lung cancer System evaluation Meta-analysis First-author's address： Department of Oncology， Qingdao Huangdao District Central Hospital， Qingdao 266555， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.16.006

全球肺癌具有高发病率和死亡率，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%～85%。根据全球癌症统计数据，估计每年有超过200万人新诊断出肺癌[1]。近期，我国肺癌发病率和死亡率呈上升趋势。根据NCCR2022年全国癌症统计，中国新诊断肺癌患者约106.06万人，死亡约73.3万人[2]。内镜、分子生物学、生物标志物、蛋白质组学、影像学等学科的发展为肺癌的早期发现和诊断提供了更多机会。目前，NSCLC的治疗选择越来越多，包括手术、放化疗、中医药等治疗方法。在肺癌进展的众多机制中，肿瘤的异质性是化疗药物治疗失败产生耐药性和肿瘤复发的主要原因。然而，被诊断为晚期肺癌的患者可能会失去手术治疗的机会。尽管如此，早一些接受手术治疗的患者仍有机会在手术后发生转移，仍有诸多患者接受化疗；此外，化疗后所产生的胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应很常见。因此，寻求安全有效的NSCLC补充疗法和替代疗法非常重要。如何提高化疗期间肿瘤患者机体免疫力，减轻炎症反应所引起的机体造成的损伤成为目前非小细胞肺癌临床治疗研究方向。

中医药在协同增效、减毒、综合姑息治疗等方面具有独特优势。研究表明，多种中药及其活性成分，如姜黄素[3]、银杏叶提取物[4]、斑蝥素[5]、苦参碱[6]等对肺癌的增殖和侵袭均有抑制作用。鸦胆子油乳注射液（Brucea Javanica Oil Emulsion Injection，BJOEI）是从中药鸦胆子中提取的新一代抗肿瘤药物，主要成分为类苦木素和脂肪酸；近几年已被临床用作治疗癌症的辅助疗法[7]。研究发现，BJOEI主要通过抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干扰细胞周期和能量代谢发挥抗肿瘤作用，已广泛应用于多种肿瘤相关疾病的治疗[8]。此外，研究表明，BJOEI联合放化疗可以增加放疗的敏感性并减少药物不良反应，可提高治疗效果[9]。但是，研究报道，鸦胆子也具有一定的毒性，如可导致过敏反应、静脉炎、肝损伤、肾损伤和心律失常[10]。因此，BJOEI在临床应用中的有效性和安全性至关重要。然而，其有效性和安全性仍存在争议。尽管已经进行了几项系统评价来评估BJOEI对NSCLC的临床疗效，但很少研究评估其综合治疗效果并得出明确的结论。本文研究目的是通过进行系统评价和Meta分析，总结临床中BJOEI治疗NSCLC的临床效果和安全性（不良反应发生率），为BJOEI的临床应用和后续研究提供可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 信息来源与文献检索

检索中、外相关数据库：PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国科学期刊数据库（VIP数据库）；截止该库收录时间至2023年3月。纳入已发表的针对BJOEI治疗非小细胞肺癌的临床研究。语言限制包括英文和中文。本研究经青岛市黄岛区中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 检索策略

检索词包括：NSCLC、non-small cell lung cancer、non-small cell lung neoplasms、non-small cell lung carcinoma、brucea Javanica oil emulsion、Brucea Javanica Oil Emulsion Injection、非小细胞肺癌、鸦胆子油乳、鸦胆子油乳注射液等。

1.3 纳入标准

（1）研究类型：本研究将包括随机对照试验，其中参与者通过活检和术后病理检查确认患有非小细胞肺癌。对年龄、性别、种族、病程和疾病严重程度没有限制。（2）治疗方法：对照组采用常规化疗药物，观察组采用鸦胆子油乳注射液联合常规化疗药物。（3）结局指标：本研究的主要结果是临床总有效率、临床收益率（生活质量）、免疫功能；次要结果是肿瘤标志物、不良反应和肺功能检测。

1.4 排除标准

（1）研究统计数据使用不当；（2）多次发表或仅用于学术会议和交流的；（3）主要内容偏离了本文的研究方向；（4）干扰因素过多，最终无法识别鸦胆子油乳注射液的临床作用的有关文献。

1.5 研究选择和数据提取

两名研究员将独立选择研究，按要求在数据库检索后，通过阅读文献题名和摘要进行初步筛选，他们将相互检查结果；将符合纳入标准的文献进行数据提取，包括作者姓名、出版年份、患者例数、平均年龄、性别、化疗药物、干预措施和结局指标。

1.6 研究偏倚风险和质量评价

两名研究员根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具进行质量评估，包括随机序列、分配是否隐藏、是否使用盲法、结果数据的完整性、是否有选择性报告、是否有其他偏倚。评估分歧还将咨询第三位研究员。

1.7 统计学处理

采用RevMan 5.4软件处理交叉处理文献并对结果进行统计分析，连续变量采用均数差（MD），而二分类变量数据采用相对危险度（relative risk，RR）进行分析，95%CI表示疗效效应量。如果由于临床/方法学问题或统计异质性而导致Meta分析不合适，则将使用调查结果的叙述性摘要或相关的亚组分析，以确定可能与中药疗效差异相关的亚群。对统计分析后所得数据进行字2检验并计算I2值；I2lt;50%表示同质性，提示无显著异质性，采用固定效应模型（fixed effects，FE）；反之，表示异质性，采用随机效应模型（random effects，RE）。Plt;0.05被认为差异有统计学意义。

1.8 发表偏倚

纳入研究文献gt;5篇绘制漏斗图，用于分析纳入文献的发表偏倚；对称漏斗图表示偏倚风险低，而非对称漏斗图表示偏倚风险高。

2 结果

2.1 数据库检索结果

遵循Meta分析中描述的指南：经数据库检索共检索到相关文献415篇，两名研究者独立评估研究，如果文章不符合纳入标准，则认为文章不相关，确定了符合进一步审查条件的文章，然后去除重复文献，仔细阅读标题、摘要和全文；最终纳入16篇研究进行分析。

2.2 数据收集和归纳

最终纳入文献[11-26]共16项研究，共包括1 423例受试者，其中观察组717例，对照组706例，根据纳入的文献，进行有效信息提取，归纳提炼后见表1。

2.3 纳入研究的质量结果评价

纳入的16篇文献中，有8篇文献[11-12，17，19，21-23，26]提到了随机，3篇文献[15，24-25]提及随机数字表法，属于低偏倚风险。5篇文献[13-14，16，18，20]未给出具体分组方案，见图1、图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 观察组与对照组有效率比较分析 纳入15项研究（因张引子[19]中短期疗效中缓解或恶化未明确具体缓解人数而未纳入研究），进行Meta分析的异质性检验字2=9.53，I2=0%lt;50%，显示具有同质性，故采用FE。结果显示：观察组有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.28，95%CI（1.14，1.43），Z=4.19，Plt;0.000 1]，见图3。

2.4.2 临床收益率（生活质量） 共有14项研究报道了临床收益率，两组相比，异质性检字2=44.02，I2=70%gt;50%，表明研究之间异质性高，故采用RE；结果表明：观察组临床收益率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.16，95%CI（1.06，1.27）]，Z=3.15，P=0.002]，见图4。

2.4.3 对外周血免疫细胞的影响 纳入研究中12项文献[11-16，18-19，22-23，25-26]报道了患者治疗后外周免疫细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。CD3+水平异质性检验字2=144.55，I2=92%gt;50%，表明研究之间具有异质性，故采用RE；观察组与对照组患者相比，观察组CD3+水平优于对照组，差异有统计学意义[RR=7.90，95%CI（6.06，9.74），Z=8.42，Plt;0.000 01]。CD4+水平，异质性检验字2=73.40，I2=85%gt;50%，表明研究之间具有异质性，故采用RE；两组相比，观察组CD4+水平优于对照组，差异有统计学意义[RR=6.66，95%CI（5.27，8.05），Z=9.39，Plt;0.000 01]。CD4+/CD8+水平，异质性检验字2=274.88，I2=96%gt;50%，表明研究之间具有异质性，故采用RE；两组相比，观察组CD4+/CD8+水平优于对照组，差异有统计学意义[RR=0.85，95%CI（0.13，1.57），Z=2.32，P=0.02]。11项文献[11-13，15-16，18-19，22-23，25-26]研究报道了外周免疫细胞CD8+水平，异质性检验字2=562.28，I2=98%gt;50%，表明研究之间具有异质性，故采用RE；两组相比，未显著提高，差异无统计学意义[RR=-2.07，95%CI（-4.94，0.79），Z=1.42，P=0.16]。见表2。

2.4.4 肿瘤标志物的影响 余宏伟[11]、李志路[14]报道了患者治疗后肿瘤标志物变化，癌胚抗原（CEA）变化，异质性检验字2=6.27，I2=84%gt;50%，表明研究之间具有异质性，故采用RE；两组相比，观察组CEA水平低于对照组，差异有统计学意义[RR=-3.28，95%CI（-5.08，-1.47），横线落在无效竖线的左侧，Z=3.57，P=0.000 4]。肿瘤标志物鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）变化，异质性检验字2=2.33，I2=57%gt;50%，表明研究之间具有异质性，故采用RE，两组相比，观察组SCC水平低于对照组，差异有统计学意义[RR=-1.30，95%CI（-1.96，-0.64），横线落在无效竖线的左侧，Z=3.85，P=0.000 1]。见表3。

2.4.5 不良反应发生率 选取李志路等[12，14-17，20]6项报道中患者治疗后发生不良反应情况（有4项中不良反应对比不明显，故没有纳入），异质性检验字2=3.54，I2=0%lt;50%，表明研究之间具有同质性，故采用FE；两组相比，观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.56，95%CI（0.43，0.73），Z=4.23，Plt;0.000 1]，见图5。

2.4.6 发表偏倚 患者经联合抗肿瘤治疗后，临床收益率研究分布在合并效应量的两侧呈非对称漏斗图，提示可能存在发表性偏倚，见图6。

3 讨论

肺癌以其恶性程度高、生长快、转移早等特点成为癌症死亡的主要原因。晚期恶性肿瘤治疗旨在延长生命，而患者往往希望追求高的生活质量；化疗为老年人晚期肺癌的首选治疗方式之一，联合化疗在临床上提高治疗效果；同时，部分患者会出现一些化疗药物的不良反应；而中医药在辅助治疗方面具有不可替代的作用。诸多研究表明，中药方剂或单体联合现代治疗可减少不良反应，增强免疫功能，延缓疾病进展，抑制复发转移，对患者有益。根据中医理论，鸦胆子具有清热、解毒和防疟的特性。BJOEI作为肿瘤患者治疗中常用的中药注射液之一，其主要成分为苦木内酯、脂肪酸、黄酮类化合物等，临床上常与化疗联合治疗肿瘤。易飞等[27]通过研究发现，鸦胆子油乳能够增加肺癌A549细胞对顺铂化疗的敏感性，其机制可能与阻滞肿瘤细胞于G0/G1期、增加活性氧产生从而促进细胞凋亡有关。

本研究总结了当前文献并分析了16项研究，共包括1 423例受试者，其中观察组717例，对照组706例。尽管在研究设计、化疗药物、观察期和结果评估存在不同，经Meta分析表明：BJOEI联合化疗，对比单纯化疗在有效率、临床收益率等方面有优势。两组Meta分析结果显示：观察组有效率、临床收益率均优于对照组，不良反应发生率低于对照组，肿瘤标志物低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。说明BJOEI联合化疗提高NSCLC患者治疗效果，减少化疗药物不良反应，改善患者生活质量。无论是以总体有效率、临床收益率为评价标准，还是不良反应的发生，都比单纯用常规化疗药物更优。而近期，何花等[28]通过BJOEI辅助PC化疗方案治疗NSCLC中研究发现，BJOEI抑制了NSCLC早期炎症因子TNF-α的产生，机制可能是通过阻断继发性炎症因子IL-6和IL-10的释放抑制NSLLC引起的继发性炎症反应。总体说明中西医药物联合应用，不仅对患者在治疗期间起到减毒增效的作用，且降低药物不良反应，使患者的安全性得到极大提高。

局限性：众多随机对照试验的质量参差不齐，样本量少，文献中很少涉及盲法实施与分配隐藏；BJOEI的疗效和安全性仍存在争议。尽管此前已有学者对BJOEI治疗NSCLC进行了系统评价，但缺乏高质量和普遍性的临床研究。在未来的临床试验中，注重随机方法、分配隐藏方法、盲法的实施[29]。

综上，BJOEI联合化疗方案治疗NSCLC有效提高患者治疗效果，降低肿瘤标志物水平，改善机体免疫功能，提高患者生活质量，降低药物不良反应，值得在临床推广使用。通过分析不同的标准治疗来评估BJOEI的临床效果，旨在为临床医生对NSCLC患者进行辅助治疗提供有力的证据。

参考文献

[1] CHEN P，LIU Y，WEN Y，et al.Non-small cell lung cancer in China[J].Cancer Commun （Lond），2022，42（10）：937-970.

[2] HAN B，ZHENG R，ZENF H，et al.Cancer incidence and mortality in China，2022[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2024，46（3）：221-231.

[3] ZHANG R，PAN T，XIANG Y，et al.Curcumenol triggered ferroptosis in lung cancer cells via lncRNA H19/miR-19b-3p/FTH1 axis[J].Bioact Mater，2022，13：23-36.

[4] TSAI J R，LIU P L，CHEN Y H，et al.Ginkgo biloba extract decreases non-small cell lung cancer cell migration by downregulating metastasis-associated factor heat-shock protein 27[J/OL].PloS One，2014，9（3）：e91331.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24618684/.

[5] DENG S，MAO Y，LI H，et al.Network pharmacology integrated molecular docking to explore the mechanism of blister beetle therapy for lung adenocarcinoma[J].Contrast Media Mol Imaging，2022，2022：1892384.

[6] CHEN H，YANG J，HAO J，et al.A novel flavonoid Kushenol Z from Sophora flavescens mediates mTOR pathway by inhibiting phosphodiesterase and Akt activity to induce apoptosis in non-small-cell lung cancer cells[J].Molecules，2019，24（24）：4425.

[7] CHEN J，CHEN S，YANG X，et al.Efficacy and safety of Brucea javanica oil emulsion injection as adjuvant therapy for cancer：an overview of systematic reviews and meta-analyses[J].Phytomedicine，2022，102：154141.

[8] ZHANG J，XU HX，DOU YX，et al.Major constituents from Brucea javanica and their pharmacological actions[J].Front Pharmacol，2022，13：853119.

[9] NIE Y L，LIU K X，MAO X Y，et al.Effect of injection of Brucea javanica oil emulsion plus chemoradiotherapy for lung cancer： a review of clinical evidence[J].J Evid Based Med，2012，5（4）：216-225.

[10]解丹，尹寿祥，姜鹏.鸦胆子油乳注射液不良反应的文献分析[J].药物评价研究，2017，40（2）：258-261.

[11]余宏伟，张一斌，张璐，等.鸦胆子油乳联合GP方案治疗非小细胞肺癌淋巴结转移的效果[J].中国实用医药，2020，15（34）：108-110.

[12]邓兰，彭国林，江摩，等.鸦胆子油乳联合GP化疗方案对非小细胞肺癌患者疗效及免疫功能的影响[J].中国医药导报，2019，16（8）：112-115.

[13]张长永.鸦胆子油乳联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者临床治疗效果的影响分析[J].中国全科医学，2019，22（S2）：175-177.

[14]李志路，杨督，何文静，等.鸦胆子油乳注射液联合培美曲塞+顺铂化疗在非小细胞肺癌中的应用效果[J].癌症进展，2022，20（7）：672-675.

[15]刘素荣，李新红，刘娟，等.鸦胆子油乳注射液对顺铂化疗方案治疗非小细胞肺癌的效果及毒副反应的影响[J].临床医学研究与实践，2019，4（29）：56-58.

[16]陈熙，蔡飏.鸦胆子油乳注射液配合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].临床内科杂志，2007，24（8）：556-557.

[17]廖亚勇.鸦胆子联合NP方案综合治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].辽宁医学院学报，2016，37（2）：37-38，43.

[18]姚扬伟，胡梦伟，王海琴.鸦胆子油乳注射液联合DP方案化疗治疗中晚期非小细胞肺癌疗效观察[J].实用肿瘤杂志，2010，25（1）：74-76.

[19]张引子，刘华.鸦胆子油乳注射液联合DP方案治疗非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国老年学杂志，2014，34（17）：4766-4767.

[20]康太荣.鸦胆子油乳注射液联合DP化疗方案治疗Ⅲ期非小细胞肺癌患者的疗效分析[J].现代诊断与治疗，2020，31（18）：2889-2890.

[21]田丽，王翠英.鸦胆子油乳注射液联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床研究[J].中医学报，2017，32（3）：339-341.

[22]张宇，于力克，夏宁.鸦胆子油乳联合GP方案化疗对晚期NSCLC患者免疫功能的影响[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（11）：254-256.

[23]谢伟波，罗丽红，侯超，等.鸦胆子油乳注射液联合GP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床效果观察[J].临床合理用药杂志，2014，7（13）：22-23.

[24]曹洋.鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床研究[J].中医药学报，2013，41（1）：44-46.

[25]陈妍，周玟，李伟兵.鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].成都医学院学报，2016，11（6）：713-715，719.

[26]余寿益，田华琴，郎江明，等.鸦胆子油乳剂联合化疗对中晚期肺癌患者细胞免疫功能的影响[J].南方医科大学学报，2006，26（7）：1037-1038.

[27]易飞，刘蕾，张军.鸦胆子油乳对肺癌A549细胞顺铂化疗的增敏作用及其机制[J].山东医药，2024，64（5）：40-43.

[28]何花，周玉皆，李田.鸦胆子油乳辅助PC方案化疗对NSCLC免疫功能和炎症因子的影响[J/OL].中华肺部疾病杂志：电子版，2023，16（5）：697-699.http：//www.cqvip.com/QK/89529X/202305/7110856119.html.

[29]李鹏涛，迟瑞玲，刘巧玲，等.超声引导下神经阻滞治疗急性期带状疱疹有效性和安全性的系统评价和Meta分析[J].中国医学创新，2022，19（32）：153-159.

（收稿日期：2024-04-01） （本文编辑：何玉勤）

*基金项目：青岛市医药卫生科研计划项目（2022-WJZD254；2019-WJZD195）

①青岛市黄岛区中心医院肿瘤科 山东 青岛 266555

通信作者：刘巧玲