诱导巨噬细胞极化在炎症消退期应用前景分析

[摘要]"巨噬细胞是一类具有异质性和可塑性的免疫细胞，在不同环境中可分化为不同的表型，M2型巨噬细胞通过影响白细胞介素-4、趋化因子配体17等抗炎细胞因子表达，发挥胞葬作用和清除甘露糖基化配体在抗炎过程中产生效应。本文聚焦于巨噬细胞M2极化与炎症消退期的关联，深入研究巨噬细胞极化机制、作用及炎症消退期的特点，阐明M2型巨噬细胞对炎症的作用趋向，探讨巨噬细胞的不同表型在炎症发展过程中的正邪性质，分析诱导巨噬细胞M2极化在炎症消退期应用的可行性。

[关键词]"巨噬细胞极化；炎症消退；邪去正虚

[中图分类号]"R392.12""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.022

邪去正虚为中医学重要的基础理论之一，指在疾病后期病邪逐渐消退而机体正气由于抗邪而不足的虚弱状态。机体的免疫力与中医“正气”含义具有较高一致性。巨噬细胞是机体重要的固有免疫细胞，具有高度异质性和可塑性，参与免疫应答全过程。

炎症消退是指机体从抵御抗原侵入的防御状态恢复到组织再生愈合阶段的一系列过程[1]；包含细胞增殖、组织修复、血管生成等一系列反应。其特点是机体由于受炎症的损害，不能将致炎因素在短期内彻底清除。在炎症级联反应中，致炎因子的部分清除即“邪不盛”，机体受到的损害为“正不强”，炎症消退期可被认定处于“邪不盛正亦不强”阶段。

巨噬细胞M1/M2极化具有促炎和抗炎的双重效应，诱导M2型巨噬细胞极化可作为应对炎症消退期的治疗思路。

1""细胞微环境中的巨噬细胞极化

巨噬细胞可在细胞微环境与信号通路的调控下转化为经典激活的M1型巨噬细胞和替代激活的M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞可分泌白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子-α等细胞因子参与促炎活性并增强巨噬细胞极化；M2型巨噬细胞释放抗炎因子，增强胞葬作用及过表达甘露糖受体等促进组织的重塑和修复，并促进血管生成，达到抗炎目的。

长链非编码RNA（long"noncoding"RNA，LncRNA）和微小RNA（micro"RNA，miRNA）可调控蛋白介导的巨噬细胞极化。如LncRNA"H19通过上调KDM6A的表达促进M1型巨噬细胞极化[2]；miRNA-124、miRNA-132、miR-125a-5p通过各种转录因子和适配器蛋白诱导巨噬细胞中的M2极化。

低pH环境可上调巨噬细胞周期生物钟1mRNA的表达，介导生物钟功能，进而促进巨噬细胞M2型极化，抑制M1极化[3]。在缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α表达上调，调控巨噬细胞表达抗炎相关因子，促进M2型极化；此外，巨噬细胞核因子κB（nuclear"factor"kappa-B，NF-κB）的激活被其抑制，在促炎因子与特异性抑制脂多糖作用下极化为M1型[4]。

巨噬细胞极化与信号通路系列酶促反应关联紧密。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/缺氧诱导因子１α/雷帕霉素的哺乳动物靶标/缺氧诱导因子１α"[phosphatidyl-inositol-3-kinases/protein"kinase"B/"mammalian"target"of"rapamycin/hypoxia-inducible"factor"1α，PI3K/AKT（PKB）/mTOR/HIF1α]信号通路的激活诱导细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的表达上调[5]；LPS与Toll样受体-4结合激活NF-κB，可实现M0巨噬细胞向M1表型的极化[6]。Janus激酶－转录因子STAT信号通路（Janus"kinase-signal"transducer"and"activator"of"transcription，JAK-STAT）的激活途径影响巨噬细胞极化表型表达γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）与其受体结合激活JAK通路，诱导STAT1磷酸化，促进巨噬细胞M1型极化[7]；表达IL-4或IL-13上调M2型巨噬细胞的极化[8]。此外，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol"3-hydroxy"kinase/protein"kinase"B，PI3K/Akt）、重组信号结合蛋白Jκ（recombination"signal"binding"protein"Jκ，Notch/RBP-Jκ）等信号通路也参与调控巨噬细胞极化。

2""M2型巨噬细胞发挥抗炎效应

2.1""调节细胞因子表达谱与水平变化

细胞因子拥有广泛生物学活性，具有调节免疫、组织修复等功能。M2型巨噬细胞的高IL-4，IL-10，IL-13分泌谱发挥抗炎效应[9]。IL-4通过对M2小胶质细胞表型基因的调控表达，刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ依赖的凋亡神经元的吞噬作用，增强机体小胶质细胞的吞噬功能发挥抗炎作用[10-12]；IL-10介导STAT3/p53/p21信号通路产生抗炎活性[13-14]；IL-13诱导成纤维细胞促纤维化功能，加速组织修复，同时抑制LPS诱导的单核因子分泌，控制炎症反应进展。

此外，M2型巨噬细胞较M1型分泌低浓度的一氧化氮可抑制血管扩张，拮抗促炎作用[15]；分泌高水平的精氨酸酶-1，催化合成鸟氨酸促进细胞增殖、血管生成、组织重塑与修复，减轻炎症反应[16]。高表达趋化因子配体（C-C"chemokine"ligand，CCL）22和CCL17激活趋化因子受体CCR4，促炎症局部募集调节性T细胞，抑制疾病进程[17]。

2.2""执行胞葬功能

胞葬作用是吞噬细胞特异性识别并清除凋亡细胞的过程，可安全移除膜系统破裂的死亡细胞，避免内容物释放至周围组织，保护正常组织免受凋亡细胞内部有毒的酶、氧化物等损害。故巨噬细胞的胞葬功能在炎症消退的发生发展进程中至关重要。

研究表明，M2型巨噬细胞比M1型更有效地执行胞葬作用[18]。M2型通过高效执行胞葬作用，上调特异性促炎症消退介质，并抑制促炎性白细胞生成素和白三烯B4的表达，降低炎症水平[19]。基于胞葬作用，M2型巨噬细胞可启动机体抗炎程序，抑制诱导型一氧化氮合酶和增强血管内皮生长因子的产生以促进促消退表型[20]。

2.3""表达甘露糖受体

甘露糖受体（mannose"receptor，MR/CD206）作为M2型巨噬细胞表面重要的模式识别受体，主要通过影响炎性细胞、炎性因子和介质的表达来调节炎症消退。表达CD206的M2型巨噬细胞组织微环境中CD68+巨噬细胞、中性粒细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的浸润数量显著减少，有效降低炎症水平[21]。研究发现高比例显示M2表型的MerTK+CD206+巨噬细胞可产生炎症消退介质，并高度表达与局部免疫反应、体内平衡控制有关的转录因子，维持机体稳态，减轻炎症反应[22]。

3""诱导巨噬细胞M2极化在炎症消退期应用的可行性讨论

正邪之气在疾病过程中呈现消长盛衰的动态变化，与疾病转归密切相关[23]。在疾病后期由于正邪双方在交争过程中皆耗损太过，从而出现“邪不盛正亦不强”的情况。按照M1和M2巨噬细胞极化分型对机体的作用，在疾病进展过程中，M1极化为“正”，M2极化为“邪”；而在疾病恢复期阶段，则M1/M2平衡或M2极化为“正”，M1极化为“邪”。炎症消退期符合这一阶段，因此治疗原则应从“扶正祛邪”出发，即诱导M2型巨噬细胞极化，扶养人体的正气以彻底祛除体内残存的邪气。

巨噬细胞极化对微环境的变化极为敏感，任何微生物、生物分子和药物及化学物质均可使巨噬细胞的M1/M2型极化发生偏移[24]。如弓形虫通过表达不同类型RPO16蛋白磷酸化转录激活因子影响巨噬细胞M1/M2极化[25]；瑞舒伐他汀可提高IL-4表达水平，促巨噬细胞向M2型极化偏转[26]；丙型肝炎病毒可抑制M2各亚型巨噬细胞的极化[27]。而M2型巨噬细胞被招募到肿瘤微环境（tumor"microenvironment，TME）中被认为是“非其位则邪”[28]。肿瘤的发生发展和转移与TME的功能和结构密切相关，巨噬细胞在复杂且多变的肿瘤微环境中发生M1和M2极化。M1型巨噬细胞参与Th1型细胞免疫，加强炎症反应，发挥抗肿瘤作用；M2型巨噬细胞参与Th2型细胞免疫，参与组织重塑与修复，发挥促肿瘤作用[29]。故针对抑制恶性肿瘤发展转移的研究，大多从抑制M2型巨噬细胞的极化为出发点。

目前已有大量研究证实诱导巨噬细胞的M2极化可达到抗炎目的。铁缺乏时可诱导巨噬细胞趋于M2极化[30]，从而发挥抗炎作用。芍药、淫羊藿、黄精等多种药物的活性成分可诱导巨噬细胞M2极化发挥抗炎作用[31-33]。通过共培养间充质细胞与巨噬细胞可促进巨噬细胞向M2抗炎型极化减轻炎症反应[34]；且间充质干细胞在生物活性剂的刺激下可驱动巨噬细胞向M2表型发展，加速慢性炎症的修复[35]。巨噬细胞的胞吐作用诱导其代谢重编程，使巨噬细胞从促炎功能转变为抗炎功能[36]。Schif-Zuck[37]等发现一种中间型CD11blow巨噬细胞，并将其命名为促炎消散巨噬细胞，其具有较低的吞噬能力，并可移居至淋巴器官，与促进炎症消退相关。

基于目前针对M2型巨噬细胞亚型的研究，M2型巨噬细胞根据激活分子的不同可分为M2a，M2b，M2c和M2d"4种亚型。4种亚型对机体的作用机制存在差异：M2a型可分泌大量IL-4和IL-13，高表达甘露糖受体C型、CD206和纤维蛋白；M2b型高表达CCL1和肿瘤坏死因子配体超家族成员14，并分泌大量抗炎细胞因子；M2c型可分泌大量IL-10，且过表达酪氨酸激酶；而M2d高表达IL-10、TGF-β和血管内皮生长因子[38]。4种亚型在体内产生不同效应，M2a型和M2c型在组织修复和促伤口愈合方面发挥重要作用，M2b型和M2d型则在体液免疫和血管生成过程的作用更明显[39]；结合炎症恢复期组织再生愈合的特点，诱导M2a型和M2c型巨噬细胞在促炎恢复过程较为可行。

现针对炎症消退期的独立研究较少，多将其作为某一疾病的发展阶段进行阐述，或是研究某种物质的作用效果时作为考量因素。随着巨噬细胞极化与抗炎机制的逐渐清晰，基于“邪去正虚”理论，深入研究诱导巨噬细胞M2极化在炎症消退期发挥的关键作用具有可行性。

4""小结与展望

巨噬细胞极化的平衡在炎症调节中发挥关键作用，通过诱导巨噬细胞极化重编程巨噬细胞进而促进炎症消退的治疗方法是可行的。越来越多的研究表明，诱导巨噬细胞极化在炎症治疗中具有积极作用，有望成为一种重要的治疗手段。随着人们对巨噬细胞极化的深入理解和生物科技的不断发展，诱导巨噬细胞极化将为多种疾病的生物学机制研究和临床治疗提供新的策略。同时，诸如纳米药物递送系统、组织工程细胞、外泌体等调控巨噬细胞极化的手段正在被广泛研究，有助于人为诱导巨噬细胞极化的有效实施和应用。此外，中医药及其活性成分靶向巨噬细胞M1/M2极化影响炎症进展也成为研究热点。巨噬细胞极化过程涉及多种分子机制和细胞机制，与之相关的信号通路错综复杂，恰与中医药多靶点、多通路的作用模式相契合。巨噬细胞的表型转换影响炎症的发展，与中医学理论中机体邪正盛衰的动态变化决定着疾病转归的理念不谋而合。综上，诱导巨噬细胞极化促进炎症治愈是十分必要且切实可行的，其应用前景广阔。

然而，由于巨噬细胞具有异质性且受微环境的影响，人们对其相关机制和功能的认识存在一定的局限性，目前对巨噬细胞亚型的研究不足，未能确定M2"4种亚型的分子机制和对炎症的效应；且难以在实验过程中避免与控制物质对机体巨噬细胞M2极化外的其他影响，故证明单一物质对M2极化的诱导效果成为研究难点，且相关研究主要在动物模型中进行，缺乏临床数据。因此，现阶段诱导巨噬细胞M2极化促炎症消退在临床上应用存在风险。

鉴于此，研究者需进一步明确M2型巨噬细胞对机体生理功能和病理改变影响的相关信号通路，辨别M2型巨噬细胞不同亚型的生理特点及作用机制，阐明巨噬细胞极化的分子机制与抗炎机制。在确定对炎症消退期具有高度选择性和有效性的M2巨噬细胞亚型、掌握对巨噬细胞极化微环境影响因素的控制后，可针对诱导该亚型进行临床药物研发，投入使用具有效用的药物，为巨噬细胞作为药物靶点进行临床疾病的治疗提供新思路。实现从科学研究向临床应用的过渡是未来努力的方向，今后仍需更多的临床研究为诱导巨噬细胞极化促炎症消退的有效性、安全性和可行性提供证据支持。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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