盐酸氟西汀联合戊酸雌二醇治疗围绝经期抑郁障碍患者的疗效研究

[摘要]"目的"探究盐酸氟西汀联合戊酸雌二醇治疗围绝经期抑郁障碍患者的临床效果。方法"选取2021年1月至2024年1月绍兴市第七人民医院收治的围绝经期抑郁障碍患者120例作为研究对象。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组60例。对照组患者接受戊酸雌二醇治疗，观察组在对照组基础上联合盐酸氟西汀治疗，所有患者均接受8周连续治疗。分别于治疗4周和治疗8周时应用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton"depression"scale，HAMD）比较两组患者治疗前后的抑郁严重程度；应用改良Kupperman指数（modified"Kupperman"index，KMI）比较两组患者治疗前后的绝经期症状严重程度；检测并比较两组患者治疗前后卵泡刺激素（follicle"stimulating"hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing"hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）等性激素水平的变化；采用Spearman法分析患者的抑郁严重程度与性激素水平、围绝经期症状严重程度的相关性。结果"治疗4周和8周时，观察组患者的HAMD及KMI评分均低于本组治疗前，且低于对照组（Plt;0.05）；两组患者的FSH、LH水平低于本组治疗前，E2水平高于本组治疗前（Plt;0.05）。Spearman相关性分析表明HAMD评分与KMI评分、FSH水平、LH水平呈正相关，与E2呈负相关。结论"与单独应用戊酸雌二醇相比，盐酸氟西汀联合戊酸雌二醇更有利于减轻围绝经期抑郁障碍患者的抑郁程度，且患者的抑郁程度与症状严重程度、性激素水平密切相关，提示该联合治疗方案对围绝经期抑郁障碍患者具有较广泛的应用价值。

[关键词]"盐酸氟西汀；戊酸雌二醇；围绝经期抑郁障碍；激素

[中图分类号]"R173""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.015

Study"on"the"efficacy"of"fluoxetine"hydrochloride"combined"with"estradiol"valerate"in"the"treatment"of"perimenopausal"depression"patients

ZHANG"Di1，"CHEN"Ying2，"DING"Hui2，"CHEN"Jing2

1.Department"of"Intensive"Psychiatry，"Shaoxing"7th"People’s"Hospital，"Shaoxing"312000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"General"Psychiatry，"Shaoxing"7th"People’s"Hospital，"Shaoxing"312000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"clinical"efficacy"of"fluoxetine"hydrochloride"combined"with"estradiol"valerate"in"the"treatment"of"perimenopausal"depression"patients."Methods"A"total"of"120"patients"with"perimenopausal"depressive"disorder"admitted"to"Shaoxing"7th"People’s"Hospital"from"January"2021"to"January"2024"were"selected"as"the"study"subjects."According"to"random"number"table"method，"thenbsp;patients"were"divided"into"control"group"and"observation"group，"60"cases"in"each"group."The"control"group"patients"received"estradiol"valerate"treatment，"while"the"observation"group"patients"additionally"received"fluoxetine"hydrochloride."All"patients"were"treated"continuously"for"8"weeks."At"4"weeks"and"8"weeks"of"treatment，"Hamilton"depression"scale"（HAMD）"was"used"to"compare"depression"severity"before"and"after"treatment."Modified"Kupperman"index"（KMI）"was"used"to"compare"severity"of"menopausal"symptoms"before"and"after"treatment."Changes"in"sex"hormone"levels，"including"follicle"stimulating"hormone"（FSH），"luteinizing"hormone"（LH），"and"estradiol"（E2）"were"measured"and"compared"before"and"after"treatment."The"correlation"between"depression"severity"and"sex"hormone"levels"and"the"severity"of"menopausal"symptoms"were"evaluated"using"Spearman"correlation"analysis."Results"At"4"weeks"and"8"weeks"of"treatment，"HAMD"and"KMI"scores"of"observation"group"were"significantly"lower"than"before"treatment，"and"lower"than"those"of"control"group"（Plt;0.05）."The"FSH"and"LH"levels"in"both"groups"were"significantly"lower"than"before"treatment，"while"E2"levels"were"significantly"higher"than"before"treatment"（Plt;0.05）."Spearman"correlation"analysis"showed"that"HAMD"score"were"positively"correlated"with"KMI"score，"FSH"level，"and"LH"level，"and"negatively"correlated"with"E2"level."Conclusion"Compared"with"the"use"of"estradiol"valerate"alone，"the"combination"of"fluoxetine"hydrochloride"and"estradiol"valerate"is"more"effective"in"alleviating"the"severity"of"depression"in"patients"with"perimenopausal"depression."Moreover，"the"severity"of"depression"is"closely"related"to"the"severity"of"symptoms"and"sex"hormone"levels，"suggesting"that"this"combined"treatment"regimen"has"broader"applicability"for"patients"with"perimenopausal"depression.

[Key"words]"Fluoxetine"hydrochloride;"Estradiol"valerate;"Perimenopausal"depressive;"Hormones

女性进入围绝经期后可发生卵巢功能衰退、性激素水平降低等变化，进而导致月经紊乱、血管收缩或自主神经失调等多种躯体症状，严重影响患者生活质量及家庭和社会的稳定[1-2]。除泌尿生殖系统感染、骨质疏松和心血管疾病外，围绝经期女性也可能发生精神和情绪变化[3]。其中，围绝经期抑郁障碍的发病率较高，为20%～40%，已成为影响围绝经期女性生命健康、心理健康及生活质量的主要原因之一[4]。关于围绝经期抑郁障碍的具体发病机制尚不明确，但既往研究大多认为性激素波动幅度较大与抑郁障碍发生密切相关，也有研究提出神经、内分泌等生理机制共同参与围绝经期抑郁障碍的发生发展过程[5-7]。因此，目前针对围绝经期抑郁障碍患者的治疗以激素替代治疗、抗抑郁药物治疗为主[8-9]。尽管既往研究提示，单独应用雌激素或氟西汀可改善患者的抑郁症状，但关于二者联合应用的临床价值及可能影响患者抑郁严重程度的相关因素仍有待进一步探究，以便更全面地评估联合治疗方案的有效性[10]。基于此，本研究旨在探究盐酸氟西汀联合戊酸雌二醇对围绝经期抑郁障碍患者性激素水平变化及其与抑郁严重程度的相关性。

1""资料与方法

1.1""临床资料

选择2021年1月至2024年1月绍兴市第七人民医院收治的120例围绝经期抑郁障碍患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为对照组（n=60）和观察组（n=60）。本研究经绍兴市第七人民医院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：2023-001-01）。

纳入标准：①患者年龄45～55岁；②符合《ICD-10精神与行为障碍分类临床描述与诊断要点》[11]中的诊断标准；③处于围绝经期（从45岁左右开始至停经后12个月内的时期）；④文化程度为小学以上，可正常交流并配合主观量表评估；⑤入组前未自行服用任何类型的精神类、抗抑郁或激素类药物；⑥自愿参与本研究并接受研究制定的药物方案。排除标准：①合并任何类型的良、恶性肿瘤；②合并甲状腺功能异常或其他生殖系统疾病；③既往诊断为抑郁症、双相情感障碍或焦虑症；④无法配合本研究治疗方案或进行主观量表评估；⑤因个人原因要求退出临床研究者。

1.2""治疗方法

所有患者均接受叶酸、维生素B12常规药物治疗。对照组患者在此基础上给予戊酸雌二醇片（批准文号：国药准字J20030089，生产单位：拜耳医药保健有限公司广州分公司，规格：1mg/片）口服治疗，1片/次，1次/d。观察组患者在对照组基础上联合应用盐酸氟西汀胶囊[批准文号：国药准字H20064844，生产单位：苏州中化药品工业有限公司，规格：20mg（以C17H18F3NO计）]，1粒/次，1次/d。所有患者均连续用药8周，分别于治疗前、治疗4周及治疗8周时随访并评估病情。

1.3""观察指标

1.3.1""一般临床资料""收集所有入组患者的年龄、月经紊乱/绝经时间、体质量指数、受教育程度、妊娠史、婚姻状况、抑郁障碍持续时间等一般临床资料。

1.3.2""抑郁严重程度""分别于治疗前、治疗4周及治疗8周应用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton"depression"scale，HAMD）评估两组患者围绝经期的抑郁严重程度。HAMD共包含抑郁情绪、有罪感、自杀等17个项目，每个项目根据“无”至“极重度”计0～4分，总分0～54分。分值越高表明患者的抑郁程度越严重，"Cronbach’α系数为0.913。

1.3.3""绝经期症状严重程度""分别于治疗前、治疗4周及治疗8周时应用改良Kupperman指数（modified"Kupperman"index，KMI）评估患者围绝经期症状的严重程度[12]。KMI包含潮热、出汗等10个症状，每个症状根据加权系数及症状持续性进行评估，总分0～48分。分值越高表明患者的绝经期症状越严重，Cronbach’α系数为0.897。

1.3.4""性激素指标""分别于治疗前及治疗8周时采集患者空腹状态下的外周静脉血3ml，离心后取上层血清，通过放射免疫分析法检测患者治疗前后的卵泡刺激素（follicle"stimulating"hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing"hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E2）等性激素水平。

1.4""统计学方法

采用SPSS"27.0统计学软件对数据进行处理分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。应用Spearman相关性分析评估围绝经期抑郁障碍患者治疗后HAMD、KMI评分与性激素水平的相关性。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""两组患者的一般资料比较

两组患者的年龄、月经紊乱/绝经时间、体质量指数、受教育程度、妊娠史、婚姻状况、抑郁障碍持续时间等一般资料比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性，见表1。

2.2""两组患者的HAMD评分比较

治疗4周和8周时，观察组患者的HAMD评分低于对照组，且低于本组治疗前（Plt;0.05），见表2。

2.3""两组患者的KMI评分比较

治疗4周、8周时，观察组患者的KMI评分低于对照组，且低于本组治疗前（Plt;0.05），见表3。

2.4""两组患者的性激素水平比较

治疗8周后两组患者的FSH、LH水平均低于本组治疗前，E2均高于本组治疗前（Plt;0.05）；但两组患者的性激素水平比较差异均无统计学意义（Pgt;0.05），见表4。

2.5""围绝经期抑郁障碍患者的抑郁严重程度与绝经期症状、性激素水平的相关性分析

以患者治疗8周时的HAMD评分为因变量赋值，以患者治疗8周时KMI评分及FSH、LH、E2水平为自变量赋值，上述变量均取原数值。Spearman相关性分析表明HAMD评分与KMI评分、FSH水平、LH水平均呈正相关，与E2水平呈负相关（Plt;0.05），见表5。

3""讨论

围绝经期是女性的特殊生理过程，其主要生理变化为卵巢功能衰退、卵泡数量逐渐减少。大多数围绝经期女性伴随雌激素水平进行性下降及FSH水平进行性升高[13]。既往研究发现，相较于正常育龄期妇女和围绝经期无抑郁障碍者，围绝经期抑郁障碍患者血清E2水平显著更低，FSH、LH水平显著更高，而持续检测上述性激素水平有助于早期诊断围绝经期抑郁障碍，并评估抑郁程度[14-16]。

关于围绝经期抑郁障碍的病因有多种学说，包括激素退化学说和神经体质改变等[17-18]。女性绝经前后体内性激素水平变化对脑功能有显著调节作用，且性激素水平变化和神经递质相互作用，因此性激素与围绝经期抑郁的发生相关[19]。目前，临床已普遍应用激素替代治疗补充绝经期女性的雌激素水平，可显著甚至完全改善潮热及其他躯体症状，但对患者精神状态的改善作用有待进一步明确[20]。有研究提出单独采用激素替代治疗12周对更年期抑郁患者具有一定的临床效果，但也有研究认为单独激素替代治疗对抑郁障碍改善无效，提示单用外源性雌激素治疗围绝经期抑郁障碍仍存在争议[21-22]。

本研究发现，两组患者接受治疗后的FSH、LH水平均显著低于本组治疗前，E2水平显著高于本组治疗前，但组间比较差异无统计学意义。相比性激素水平的变化，联合应用盐酸氟西汀和戊酸雌二醇的围绝经期抑郁障碍患者的HAMD、KMI评分均显著低于单独应用戊酸雌二醇患者，提示该联合治疗方案更有利于改善患者抑郁障碍及围绝经期症状。通过相关性分析进一步发现，围绝经期患者抑郁严重程度与症状严重程度、性激素水平均具有密切相关性，提示该联合治疗方案对围绝经期抑郁障碍患者具有较广泛的应用价值。分析原因：E2分泌水平下降限制脑内单胺类神经元和5-羟色胺神经元受体效应，导致脑内神经递质合成减少，尤其5-羟色胺含量下降成为诱发抑郁障碍的生理学基础，因此通过外源性补充E2抑制5-羟色胺降低是改善围绝经期抑郁障碍患者的有效方法[6]。盐酸氟西汀作为一种选择性5-羟色胺重吸收抑制剂，其作用是通过选择性阻滞突触前膜对5-羟色胺的再摄取，提高突触间隙中5-羟色胺水平并下调突触后膜5-HT受体敏感度，达到缓解抑郁症状、增加患者神经活动的目的[23-24]。

本研究具有一定局限性：①由于仅在单中心纳入围绝经期抑郁障碍患者，最终入组病例数相对较少，可能对统计学结果造成一定偏倚；②月经紊乱的围绝经期抑郁障碍患者和已绝经的抑郁障碍患者性激素水平存在一定差异，因此应进一步对此类患者进行分层分析，以明确盐酸氟西汀联合戊酸雌二醇对不同患者的应用价值，验证本研究结论的外延性和准确性。综上，本研究发现盐酸氟西汀联合戊酸雌二醇更有利于减轻围绝经期抑郁障碍患者的抑郁程度，且患者抑郁程度与症状严重程度、性激素水平均具有密切相关性，提示该联合治疗方案对围绝经期抑郁障碍患者具有较广泛的应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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