ω-3PUFA对早产儿脑损伤免疫炎症的影响

[摘要]"目的"分析ω-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated"fatty"acid，PUFA）在lt;32周且出生体质量lt;1500g的早产儿治疗中的临床效果及对免疫功能及细胞因子的影响。方法"回顾性分析宁波市妇女儿童医院新生儿重症监护室2018年1月至2023年1月收治的出生胎龄lt;32周且出生体质量lt;1500g的早产儿临床资料，根据治疗用的脂肪酸类型不同分为ω-3组（n=80）与ω-6组（n=80）。ω-6组早产儿实施ω-6PUFA营养支持，ω-3组早产儿实施ω-3PUFA营养支持。对比两组早产儿的疗效、并发症发生率、治疗前后免疫功能及细胞因子水平。结果"ω-3组早产儿出生后第7天C反应蛋白、乳酸（lactic"acid，Lac）、总胆汁酸、白细胞介素-8（interleukin，IL-8）与出生后第14天Lac、IL-8、肿瘤坏死因子-α水平、视网膜病变、坏死性小肠结肠炎并发症发生率较ω-6组低，用氧时间短，CD4/CD8水平较ω-6组高。结论"ω-3PUFA在早产儿营养支持中疗效显著，可有效调节早产儿的免疫功能，抑制炎性因子释放，且并发症少，安全性高。

[关键词]"ω-3多不饱和脂肪酸；早产儿；ω-6多不饱和脂肪酸；免疫功能；细胞因子

[中图分类号]"R722."6""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.008

The"effect"of"ω-3PUFA"on"immune"inflammation"in"premature"infants"with"brain"injury

ZHANG"Liya，"CUI"Yingbo，"CHEN"Lili

Department"of"Neonatology，"Ningbo"Women"and"Children’s"Hospital，"Ningbo"315012，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"clinical"efficacy"and"its"effect"on"immune"function"and"cytokines"of"ω-3"polyunsaturated"fatty"acid"（PUFA）"in"the"treatment"of"preterm"infants"lt;32"weeks"and"birth"weight"lt;1500g."Methods"The"clinical"data"of"preterm"infants"with"birth"gestational"age"lt;32"weeks"and"birth"weight"lt;1500g"admitted"to"the"neonatal"intensive"care"unit"of"Ningbo"Women"and"Children’s"Hospital"from"January"2018"to"January"2023"were"retrospectively"analyzed，"and"divided"into"ω-3"group"（n=80）"and"ω-6"group"（n=80）"according"to"the"type"of"fatty"acid"used"for"treatment."ω-6"group"of"preterm"infants"were"given"nutritional"support"with"ω-6PUFA，"while"ω-3"group"of"preterm"infants"were"given"nutritional"supportnbsp;with"ω-3PUFA."The"efficacy，"complication"rate，"immune"function"and"cytokine"level"before"and"after"treatment"were"compared"between"two"groups."Results"On"the"7th"day"after"birth，"the"levels"of"C-reactive"protein，"lactic"acid"（Lac），"total"bile"acids，"interleukin-8"（IL-8）"and"on"the"14th"day"after"birth，"Lac，"IL-8，"tumor"necrosis"factor-"α，"retinopathy，"and"necrotizing"enterocolitis"complications"in"ω-3"group"were"lower"than"those"in"ω-6"group"and"the"use"of"oxygen"was"shorter;"The"CD4/CD8"levels"were"higher"in"the"ω-6"group."Conclusion"ω-3PUFA"have"remarkable"efficacy"in"nutritional"support"of"preterm"infants，"which"can"effectively"regulate"immune"function"and"inhibit"the"release"of"inflammatory"factors，"with"fewer"complications"and"higher"safety.

[Key"words]ω-3PUFA;"Preterm"infants;"ω-6PUFA;"Immune"function;"Cell"factor

早产是导致新生儿短期和长期死亡率和并发症增加的重要危险因素[1]。足量及全程营养支持在早产儿治疗中尤为重要，脂肪乳作为静脉营养支持治疗中重要组成部分发挥举足轻重的作用，在早产儿肠外营养支持中发挥重要作用。传统治疗方法采用以大豆油为基础的脂肪乳剂，其富含ω-6多不饱和脂肪酸（polyunsaturated"fatty"acid，PUFA）[2]。ω-6PUFA在创伤、感染等严重应激状态下，可影响粒细胞活性，导致免疫功能受损。因此亟须寻找合适的豆油脂肪乳替代品，进而调节炎症反应。ω-3PUFA作为一种新型脂肪乳在免疫营养治疗中的优点日益受到关注[3]。本研究回顾性分析宁波市妇女儿童医院新生儿重症监护室2018年1月至2023年1月收治的出生胎龄lt;32周且出生体质量lt;1500g的早产儿临床资料，验证ω-3PUFA在新生儿应用中的安全性，以期通过ω-3PUFA改善机体免疫功能，从而防止早产儿脑损伤的发生，缩短病程，提高患儿生存率及生活质量。

1""资料与方法

1.1""一般资料

选取宁波市妇女儿童医院新生儿重症监护室2018年1月至2023年1月收治的出生胎龄lt;32周且出生体质量lt;1500g的早产儿临床资料。其中2018年1月至2020年2月收治的80例早产儿使用ω-6PUFA治疗，作为ω-6组；2020年3月至2023年1月收治的80例早产儿使用ω-3PUFA治疗，作为ω-3组。入科时间在出生后第1天内，ω-3组和ω-6组早产儿的临床资料比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性，见表1。本研究早产儿家属均签署知情同意书。本研究经宁波市妇女儿童医院医学伦理委员会审批通过（伦理审批号：EC2020-058）。

1.2""纳入及排除标准

纳入标准：①胎龄lt;32周且出生体质量lt;1500g的早产儿；②入科日龄均在生后第1天内。排除标准：①新生儿胆红素脑病患儿；②严重先天性心脏病及肾脏病患儿；③遗传代谢性疾病患儿；④住院期间未能按要求完成检验检查的患儿；⑤放弃治疗或死亡患儿；⑥患儿家属或监护人拒绝参加本研究，未签署书面同意书。

1.3""方法

1.3.1""治疗方法""新生儿营养支持参考《中国新生儿营养支持临床应用指南》[4]，使用葡萄糖、氨基酸、脂肪乳等。脂肪乳使用方法：出生后24h内在无脂肪乳禁忌证情况下，0.5～1.0g/（kg·d）为起始剂量，每日增加0.5g/（kg·d）直至目标量3.0g/（kg·d）。ω-6组早产儿使用ω-6PUFA，ω-3组早产儿使用ω-3PUFA；其他治疗措施（如应用抗生素、吸氧、保暖等）两组无差异，疗程2周。

1.3.2""检测方法""记录两组早产儿的临床资料，在第1、3、7、14天检测血气分析乳酸（lactic"acid，Lac）、氧合指数（oxygenation"index，OI）[OI=动脉血氧分压（arterial"partial"pressure"of"oxygen，PaO2）/吸入氧浓度（fraction"of"inspiration"O2，FiO2）]、用氧时间；记录1个月时患儿的体质量增长、脑损伤、视网膜病变（retinopathy，ROP）、坏死性小肠结肠炎（necrotizing"enterocolitis，NEC）、住院时间；采集血标本，检测血常规、C反应蛋白（C-reactive"protein，CRP）、常规血生化、白细胞介素-8（interleukin，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、CD4/CD8等变化，其中IL-8、TNF-α使用酶联免疫吸附试验检测。

1.4""统计学方法

采用SPSS"22.0统计学软件对数据进行处理分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，比较采用Mann-Whitney"U检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用c2检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""两组早产儿实验室检测指标比较

ω-3组与ω-6组早产儿出生后第3天Lac水平比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；出生后第7天两组早产儿的CRP、Lac、总胆汁酸（total"bile"acids，TBA）、IL-8和出生后第14天Lac、IL-8、CD4/CD8、TNF-α比较，差异有统计学意义（Plt;0.05）；两组早产儿其余实验室检测指标比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表2。

2.2""两组早产儿的并发症及临床指标比较

ω-3组早产儿NEC、ROP发生率及用氧时间显著低于ω-6组（Plt;0.05）；头颅B超及MRI评估的脑损伤、体质量增长、住院时间比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表3。

3""讨论

新生儿大脑发育是一个复杂且精细的过程，涉及神经元的生成、迁移、连接及突触形成等多个过程，早产儿大脑易受到一系列伤害，并可导致终生神经认知、行为和运动障碍等。异感官体验、全身炎症引起毒性应激及体内微生态早期改变均与神经发育结局有关[5-6]。胎盘营养和神经内分泌支持突然中断则可加剧这些早期暴露，最终导致脑损伤风险增加。目前营养支持无法模仿妊娠晚期营养环境，导致早产儿脑损伤风险增加[7-9]。鉴于早产儿营养支持与较差的神经发育结局相关，因此必须对早产儿营养措施加以干预，以达到最佳神经发育结局并预防长期神经发育障碍[10-11]。

动物研究表明，ω-3PUFA尤其是二十二碳六烯酸（docosahexoenoic"acid，DHA）具有广泛神经保护特性，可减轻新生儿缺氧、缺血引起的组织和细胞损伤[12]。ω-3PUFA主要通过两种途径发挥神经保护作用：①通过提高脑源性神经营养因子水平，减少氧化应激和突触退化阻止大脑损伤后脱髓鞘形成[13]；②ω-3PUFA有较强抗炎作用。炎症反应是机体对外来刺激和损伤的一种保护反应，然而过度和长久炎症反应可对组织造成不可逆损伤，不受控制的脑组织炎症反应被认为是脑损伤病情恶化的关键。因此，ω-3PUFA有可能成为改善早产儿脑损伤的关键成分。王涛[14]研究表明进食富含ω-3PUFA饮食可对反复性轻型颅脑损伤模型大鼠有神经保护作用。

本研究结果显示从炎性因子指标上看，应用ω-3PUFA的患儿治疗第7天时的CRP、Lac、IL-8及治疗第14天的Lac、IL-8和TNF-α水平均显著低于ω-6组，说明ω-3PUFA具有较强的抗炎作用。根据文献，ω-3PUFA对机体有较强的抗炎效果[15]。在ω-3PUFA成分中，最重要的是DHA和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic"acid，EPA）。DHA和EPA均属于细胞膜磷脂的重要组成部分，其浓度水平直接影响细胞膜的结构及功能。而在机体发生炎症反应时，细胞膜上的磷脂被特定的酶分解，在这一代谢过程中产生具有抗炎作用的物质。ω-3PUFA可减少促炎物质的生成，进而减轻机体反应的严重程度。同时ω-3PUFA可通过抑制核因子-κB等相关炎症细胞转录因子的活性，进而减少促炎因子的生成，如TNF-α及IL-8可促进白细胞激活及聚集，进而导致机体炎症反应程度加重。而ω-3PUFA对炎症因子通路生成有抑制作用，可降低上述细胞因子水平，减轻机体炎症程度。此外，ω-3PUFA还可促进抗炎细胞因子的产生，如IL-10，该物质属于抗炎细胞因子，具有降低TNF-α及IL-8浓度的作用[16]。CRP是由肝脏合成的急性期反应蛋白，其浓度在发生炎症反应时急剧升高，而ω-3PUFA的抗炎作用有利于降低CRP水平，减轻机体炎症反应。

Lac作为炎症反应的敏感指标之一，ω-3PUFA同样可降低其水平。当机体处于炎症状态时，细胞代谢加速，特别是无氧糖酵解时Lac生成量增加，同时常伴机体炎症反应加剧。ω-3PUFA可直接影响细胞膜磷脂组成，增加细胞膜中ω-3PUFA含量，进而提升细胞膜的通透性及流动性，减轻细胞膜的炎症反应水平。细胞膜越稳定，细胞的通透性越强，越有利于防止细胞内部Lac漏出。ω-3PUFA还可通过调节线粒体功能及改善细胞能量代谢降低机体中Lac的水平，因线粒体为细胞内产生能量的主要场所，ω-3PUFA的摄入利于改善线粒体的功能，提升细胞的有氧代谢能力，故可减少Lac生成。同时，ω-3PUFA还可通过对机体细胞内的糖酵解酶活性进行调节，进一步抑制Lac生成。

本研究结果显示ω-3组早产儿治疗第7天的TBA水平较ω-6组低，原因是ω-3PUFA可通过抑制炎症相关的信号通路减少促炎细胞因子的产生，进而减轻全身炎症反应。这类抗炎作用不仅局限于病灶，还可扩展到其他器官系统，如肝脏。因炎症反应可导致机体肝细胞受损，进而出现TBA排泄及代谢异常，导致TBA水平升高，而ω-3PUFA可减轻肝脏炎症反应，改善肝细胞TBA的代谢。

本研究结果显示ω-3组早产儿用氧时间更短，可能与炎症的减轻和肺功能的改善有关，用氧时间缩短直接导致早产儿的ROP、NEC发病率降低[17-18]。但两组治疗后第7天白细胞计数、BUN、CD4/CD8、TNF-α与第14天CRP、白细胞计数、BUN、TBA水平无明显差异；头颅B超及头颅MRI评估的脑损伤、体质量增长、住院时间比较，差异无统计学意义，未找到直接减轻脑损伤的相关依据，这可能与纳入病例数较少、研究时间短、评价指标少、早产儿个体差异等因素有关。

综上，ω-3PUFA在早产儿营养支持中疗效显著，可有效调节早产儿的免疫功能，抑制炎症因子释放，且并发症少、安全性高。结合以往文献可推测出ω-3PUFA可通过抑制促炎因子释放，减轻继发性脑损害，有效改善患儿预后[19]。未来可进一步加强相关研究，延长随访时间，寻找更有效的实验室指标，以期为ω-3PUFA提高早产儿生存率及生活质量提供相关依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–07–10）

（修回日期：2024–10–13）

Informatics"and"Health征稿启事

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