虾青素在神经系统疾病治疗中的研究进展*

[摘" "要]" "对近年来虾青素（astaxanthin， AST）在神经系统疾病防治中的生物学功能和研究进展进行分析总结，特别关注其抗炎、抗氧化及抗细胞凋亡的作用机制，着重概括其在阿尔茨海默病、帕金森病、脑和脊髓损伤、癫痫和糖尿病脑病中的作用及其机制。AST作为一种神经系统疾病的多靶点药物，有良好的临床应用前景，值得深入研究。

[关键词]" "虾青素；阿尔兹海默病；帕金森病；脑损伤；脊髓损伤；癫痫；糖尿病脑病

[中图分类号]" "R741" " " " " " " "[文献标志码]" "B" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）03-0266-05

神经系统疾病是构成人类残疾和死亡的主要原因之一。据估计，全球每年有数百万人遭受神经系统疾病的影响[1]。神经炎症、氧化应激以及神经细胞凋亡等治疗过程异常复杂，涉及多个细胞类型、作用靶点以及不同的治疗阶段[2]。近年来，干细胞移植和电磁场刺激等新型治疗方法在神经退行性疾病的治疗中崭露头角，而特定神经营养因子的辅助治疗也取得了显著效果。虾青素（astaxanthin， AST）作为一种针对阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease， AD）、帕金森病（Parkinson′s disease， PD）、脑和脊髓损伤、癫痫以及糖尿病脑病（diabetic encephalopathy， DE）等神经系统疾病有潜在治疗效果的多靶点药物，日益受到更广泛的关注[3]。AST是一种青素，为类胡萝卜素的一种，也是类胡萝素合成的最高级别产物，被称为红色海洋维生素，存在于自然界的虾、蟹、鲑鱼等水生动物体内。AST与β-胡萝卜素、叶黄素和玉米黄质密切相关，它们具有许多共同的生物学功能，如抗氧化性和抗炎活性等。AST作为一种脂溶性化合物是唯一能通过血脑屏障的一种类胡萝卜素[4-5]。AST展现出多种生物学功能，包括强大的抗氧化作用[6]和抗炎性能[7]，为治疗急、慢性神经系统疾病提供了可能的应用潜力。本综述专注于探讨AST在神经保护中的关键角色，特别是其如何通过抗炎、抗氧化以及抑制细胞凋亡等机制发挥作用，并深入解析这些作用的潜在机制。

1" "AST与AD

AD是一种在老年群体中较为常见的神经退行性疾病，其确切的病理机制尚未完全明了。目前普遍认为AD的主要特征为β-淀粉样蛋白在大脑皮层和海马区形成的老年斑和神经纤维缠结，这些变化导致了局部神经元的丢失[8]。此外，β-淀粉样蛋白的聚集和斑块沉积、tau蛋白的过度磷酸化、神经血管功能障碍、细胞周期的异常、炎症、氧化应激和线粒体功能障碍等因素在AD的发展中扮演着关键角色[9]。有趣的是，AST具备穿透哺乳动物血脑屏障的能力，从而增强大脑的抗氧化防护。

AST通过多种机制展现了其对抗AD的潜力。它能降低Caspase-3酶的活性，减少Bax蛋白和NF-κB的激活，从而缓解IL-1β和TNF-α引起的大脑损伤[10]。同时，AST通过减轻线粒体氧化应激，激活T细胞核因子，以及增加RyR2基因表达，有效对抗β-淀粉样蛋白对海马原代细胞的伤害[11]。此外，它还可以通过限制钙离子的流入，降低细胞毒性，保护大脑细胞。因此，AST成为治疗AD及其他神经退行性疾病的有力候选物质。

血浆中谷胱甘肽含量与AD患者的认知功能衰退程度存在显著关联[12]。天冬氨酸能防护L-谷氨酸引起的PC12细胞死亡，这一保护作用主要通过调节Bax/Bcl2信号通路实现[13]，表明其具备预防或修复神经元疾病的潜力。此外，向双转基因小鼠投喂AST及其衍生物二十二碳六烯酸酰化AST二酯（docosahexaenoic acid acylated AST diester， AST-DHA）的实验，展现了AST-DHA作为潜在AD治疗药物的可能性；通过径向八臂迷宫实验、水迷宫实验、β-淀粉样蛋白浓度测定及蛋白质印迹分析，观察到小鼠的认知功能明显改善[14]。AST通过降低氧化应激减轻了脑缺血相关损伤，并激活抗氧化酶血红素加氧酶1（heme oxygenase 1， HO-1）的表达，保护神经母细胞瘤细胞免遭β-淀粉样蛋白引起的氧化性细胞死亡。这些发现进一步证实了AST在防治AD及其他神经系统疾病中的潜在价值[10]。

2" "AST与PD

PD是继AD之后，全球第二大常见的神经退行性疾病，其发病与年龄显著相关，全球患病率为0.1%～0.2%，而80岁以上人群上升至3%[15]。该病的典型病理特征包括中脑内多巴胺能神经元的大量丢失和α-突触核蛋白（又称路易小体）的异常聚集，这些变化不仅导致了运动功能的显著障碍，还引发了多种非运动性症状，如认知障碍和情绪问题，这些症状反映了非多巴胺能通路的损伤[16]。

在PD的发病机制中，氧化应激和神经炎症扮演着关键角色[17]，因此寻找能够抑制关键分子通路，从而阻断疾病进展的策略成为研究的重要方向。在这一背景下，AST作为一种具有多重靶点的潜在药物发挥了显著效果，特别是在同型半胱氨酸诱导的大鼠海马区神经毒性和细胞凋亡模型中，AST有效调节了活性氧（reactive oxygen species， ROS）介导的氧化损伤和线粒体功能障碍，并抑制了PI3K/AKT和MAPK等关键信号通路的激活，表明AST具有治疗PD等神经退行性疾病的潜能[18]。

B.GRIMMIG等[19]在1-甲基-4-苯基-1， 2， 3， 6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1， 2， 3， 6-tetrahydropyridine， MPTP）诱导PD的实验模型中，比较了老年小鼠和幼龄小鼠黑质多巴胺能神经元的反应，结果表明，AST能保护幼龄小鼠的黑质多巴胺能神经元免受MPTP的损害，但对老年小鼠中黑质酪氨酸羟化酶的失活没有保护作用。因此，衰老可能是开发新的PD治疗方法时需要考虑的一个关键因素。

在另一项研究[20]中，AST能减缓1-甲基-4-苯基吡啶离子（1-methyl-4-phenylpyridinium ion， MPP+）诱导的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y中ROS的生成，这一效果可能与α-突触核蛋白水平的降低、半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶-3的改变以及Bax/Bcl2比值的减少有关，同时还观察到超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和酪氨酸羟基酶水平的升高。

此外，X.B.LIU等[21]研究表明，AST通过其抗氧化作用和对线粒体的保护能力，有效抑制了6-羟基多巴胺（6-hydroxydopamine， 6-OHDA）或DHA过氧化氢诱导的SH-SY5Y细胞凋亡、细胞内ROS产生和线粒体功能障碍。AST还通过阻断p38MAPK的磷酸化、降低Caspase3/9的活性以及减少聚ADP核糖聚合酶的聚集来抑制由6-OHDA引起的细胞凋亡和线粒体功能障碍[22]。

3" "AST与脑和脊髓损伤

脑和脊髓损伤是中枢神经系统中最常见的损伤类型，全球每年都有数百万人遭受此类伤害[23]。损伤过程包括原发性损伤和继发性损伤，后者涉及炎症反应、氧化应激、细胞凋亡等多个复杂机制，导致血脑屏障功能障碍、进一步的水肿和神经细胞损害[24]。

在脑损伤研究[25]中，AST能有效减轻脑水肿、血脑屏障的损坏以及Caspase-3相关的细胞凋亡，尤其是在蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage， SAH）模型中，其神经保护作用主要归因于强大的抗氧化能力，包括在啮齿类动物模型中减少丙二醛水平，提高谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的活性。体内研究[26]也发现，AST能显著阻止过氧化氢诱导的细胞凋亡，改善神经功能障碍并减小梗死体积。此外，AST通过上调SH-SY5Y细胞中HO-1、热休克蛋白（heat shock protein， Hsp）32和Hsp90的表达，对抗氧糖剥夺引起的氧化应激，进一步证实了其在中枢神经系统损伤中的神经保护作用。

AST改善血脑屏障功能紊乱、脑水肿和细胞凋亡等[27]。通过降低SAH后大鼠前额叶皮质中Caspase-3、Bax/Bcl2比值及细胞色素C的水平，AST改善了线粒体膜电位、脑血管痉挛和与线粒体相关的神经元凋亡[28]。X.S.ZHANG等[29]研究表明，AST能通过抑制Toll样受体4信号通路、增加Sirtuin 1和随后的炎症反应来预防SAH损伤，进一步揭示了炎症在中枢神经系统损伤中的重要作用。在SAH大鼠模型中，AST下调基质金属蛋白酶-9的表达，这与抑制中性粒细胞和小胶质细胞的浸润以及降低TNF-α和IL-1β的表达有关[30]。

近期研究成果进一步阐释了Na+/K+/Cl-共转运体（Na+-K+-Cl- cotransporter， NKCCs）和水通道蛋白（aquaporin， AQPs）在创伤性脑损伤引发的脑水肿中发挥的关键作用。AST被发现能降低小鼠脑组织中的AQP4和NKCC1水平，从而减轻脑水肿[31]。M.K.ZHANG等[32]研究显示，AST通过调节NF-κB信号通路来降低NKCC1的表达，进而抑制炎症因子的产生，保护星形胶质细胞免受伤害。

在脊髓损伤的大鼠模型研究中，S.FAKHRI等[33]称，AST能有效降低n-甲基-d-天冬氨酸受体亚基2B（n-methyl-d-aspartate receptor subunit 2B， NR2B）、TNF-α和磷酸化p38MAPK的表达，保护大鼠脊髓压迫模型中的组织和神经元免遭损害，并显著改善感觉运动功能。此外，脊髓损伤后，AST能适当调整p-AKT/AKT和p-ERK/ERK的蛋白表达水平，进一步强调了其在促进脊髓损伤修复中的潜在神经保护作用[34]。

4" "AST与癫痫

癫痫也是神经系统疾病中的一员，其核心特征为中枢神经系统突发性异常过度放电。研究[35]表明，孕期母体的癫痫病史与子代出现脑损伤和认知缺陷的风险增加有着密切关联。在这一过程中，氧化应激扮演了重要角色，通过减少ROS的生成，可能对抗癫痫并减轻炎症反应，进而将癫痫的复发和（或）加重降至最低水平。

研究[36]发现，AST能有效改善孕鼠在妊娠期癫痫发作引起的新生大鼠海马神经元损伤。出生前给予AST，可显著减轻仔鼠的海马神经元损伤，降低氧化应激水平，并促进cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein， CREB）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）的表达。

因此，AST在改善癫痫母体胎盘的缺血性损伤方面展现出了潜在的效用，为癫痫产妇的子代脑损伤的预防提供新的希望。

5" "AST与DE

众所周知，高血糖状况易对海马区和大脑皮层的神经元造成损伤，进而严重影响空间学习和记忆能力。AST具有降低血糖、抗氧化和抗细胞凋亡的多重功效，能有效改善DE引发的认知功能障碍。然而，AST缓解DE导致的认知障碍及其作用机制尚不明确。

X.Y.ZHOU等[37]通过使用链脲佐菌素（STZ， 150 mg/kg）诱发ICR小鼠的DE模型，研究了AST对DE小鼠认知功能的影响及其潜在机制。结果显示，在Morris水迷宫测试中，AST显著减短了小鼠的潜伏期，并增加了小鼠在目标象限内的游泳距离和停留时间。同时，AST治疗后，海马区CA3区和额叶皮质的神经元存活率显著提高。R.MATTEI等[38]通过免疫印迹法检测大鼠海马区和额叶皮质中的NF-κB p65的核内转移及TNF-α的表达，结果显示，AST可能通过抑制NF-κB的活化和减少TNF-α的表达来保护神经元免受炎症的损害，从而有效改善认知功能。因此，AST对于糖尿病所致的认知障碍展现了显著的神经保护作用，其作用机制涉及减轻海马区和额叶皮质的细胞炎症反应及细胞死亡。AST的神经保护特性为治疗DE提供了一种可能的治疗策略。

6" "AST的应用与局限性

目前，AST已在欧美、日本及东南亚多个国家的生物医学领域与科学研究领域得到广泛应用。然而在我国，除科学研究领域和医疗保健领域外，对其知之甚少。可能原因：首先，AST的生物利用度还较低，仅有一部分能被肠道细胞所吸收。其次，AST在水溶液中的分散性和溶解性较差，易受光照、氧化和热应力的影响而降解，提取高纯度和高质量的AST成为研究的重点和难点。最后，虽然AST在体外展现出显著的神经保护特性，但因缺乏针对中枢神经的有效递送系统，还未能充分发挥其潜在的效应，同时也限制了其在生物医学和药物开发领域的应用。

为进一步扩展AST的应用领域和提高其效用，当前的研究焦点包括利用纳米技术、脂质包裹体以及乳化技术等药物输送系统[39]，以增强AST的稳定性、提高其在水环境中的溶解度，并实现对特定组织或器官的靶向传输，特别是中枢神经系统。通过这些高效的输送平台，可以优化AST的生物活性，使其在防治神经退行性疾病、抗炎以及抗氧化应用中发挥更大的潜力。这不仅促进了自然产物临床效能方面的新进展，也展现了现代医疗保健领域利用天然资源应对健康挑战的新趋势。

[参考文献]

[1]" "CRYAN J F， O′RIORDAN K J， SANDHU K， et al. The gut microbiome in neurological disorders[J]. Lancet Neurol， 2020， 19（2）：179-194.

[2]" "REHMAN S U， IKRAM M， ULLAH N， et al. Neurological enhancement effects of melatonin against brain injury-induced oxidative stress， neuroinflammation， and neurodegeneration via AMPK/CREB signaling[J]. Cells， 2019， 8（7）：760.

[3]" "FAKHRI S， ABBASZADEH F， DARGAHI L， et al. Astaxanthin： a mechanistic review on its biological activities and health benefits[J]. Pharmacol Res， 2018， 136：1-20.

[4]" "SASSO S， POHNERT G， LOHR M， et al. Microalgae in the postgenomic era： a blooming reservoir for new natural products[J]. FEMS Microbiol Rev， 2012， 36（4）：761-785.

[5]" "VARELA J C， PEREIRA H， VILA M， et al. Production of carotenoids by microalgae： achievements and challenges[J]. Photosynth Res， 2015， 125（3）：423-436.

[6]" "GONG M Y， BASSI A. Carotenoids from microalgae： a review of recent developments[J]. Biotechnol Adv， 2016， 34（8）：1396-1412.

[7]" "VAN CHUYEN H， EUN J B. Marine carotenoids： Bioactivities and potential benefits to human health[J]. Crit Rev Food Sci Nutr， 2017， 57（12）：2600-2610.

[8]" "SADIGH-ETEGHAD S， SABERMAROUF B， MAJDI A， et al. Amyloid-beta： a crucial factor in Alzheimer′s disease[J]. Med Princ Pract， 2015， 24（1）：1-10.

[9]" "KIM H A， MILLER A A， DRUMMOND G R， et al. Vas-cular cognitive impairment and Alzheimer′s disease： role of cerebral hypoperfusion and oxidative stress[J]. Naunyn Sch-miedebergs Arch Pharmacol， 2012， 385（10）：953-959.

[10]" "WANG H Q， SUN X B， XU Y X， et al. Astaxanthin upregulates heme oxygenase-1 expression through ERK1/2 pathway and its protective effect against beta-amyloid-induced cytotoxicity in SH-SY5Y cells[J]. Brain Res， 2010， 1360：159-167.

[11]" "WEN X， HUANG A， HU J， et al. Neuroprotective effect of astaxanthin against glutamate-induced cytotoxicity in HT22 cells： involvement of the Akt/GSK-3β pathway[J]. Neuroscience， 2015， 303：558-568.

[12]" "KIM G H， KIM J E， RHIE S J， et al. The role of oxidative stress in neurodegenerative diseases[J]. Exp Neurobiol， 2015， 24（4）：325-340.

[13]" "CHANG C H， CHEN K C， LIAW K C， et al. Astaxanthin protects PC12 cells against homocysteine- and glutamate-induced neurotoxicity[J]. Molecules， 2020， 25（1）：214.

[14]" "CHE H X， LI Q， ZHANG T T， et al. Effects of astaxanthin and docosahexaenoic-acid-acylated astaxanthin on

Alzheimer′s disease in APP/PS1 double-transgenic mice[J]. J Agric Food Chem， 2018， 66（19）：4948-4957.

[15]" "TYSNES O B， STORSTEIN A. Epidemiology of Parkinson′s disease[J]. J Neural Transm， 2017， 124（8）：901-905.

[16]" "ARCHIBALD N， MILLER N， ROCHESTER L. Neurorehabilitation in Parkinson disease[J]. Handb Clin Neurol， 2013， 110：435-442.

[17]" "STOJKOVSKA I， WAGNER B M， MORRISON B E. Parkinson′s disease and enhanced inflammatory response[J]. Exp Biol Med， 2015， 240（11）：1387-1395.

[18]" "WANG X J， CHEN W， FU X T， et al. Reversal of homocysteine-induced neurotoxicity in rat hippocampal neurons by astaxanthin： evidences for mitochondrial dysfunction and signaling crosstalk[J]. Cell Death Discov， 2018， 4：50.

[19]" "GRIMMIG B， DALY L， SUBBARAYAN M， et al. Astaxanthin is neuroprotective in an aged mouse model of Parkinson′s disease[J]. Oncotarget， 2018， 9（12）：10388-10401.

[20]" "LEE D H， KIM C S， LEE Y J. Astaxanthin protects against MPTP/MPP+-induced mitochondrial dysfunction and ROS production in vivo and in vitro[J]. Food Chem Toxicol， 2011， 49（1）：271-280.

[21]" "LIU X B， SHIBATA T， HISAKA S， et al. Astaxanthin inhibits reactive oxygen species-mediated cellular toxicity in dopaminergic SH-SY5Y cells via mitochondria-targeted protective mechanism[J]. Brain Res， 2009， 1254：18-27.

[22]" "IKEDA Y， TSUJI S， SATOH A， et al. Protective effects of astaxanthin on 6-hydroxydopamine-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells[J]. J Neurochem， 2008， 107（6）：1730-1740.

[23]" "RUBIANO A M， CARNEY N， CHESNUT R， et al. Global neurotrauma research challenges and opportunities[J]. Nature， 2015， 527（7578）：S193-S197.

[24]" "DAVID B T， RATNAYAKE A， AMARANTE M A， et al. A toll-like receptor 9 antagonist reduces pain hypersensitivity and the inflammatory response in spinal cord injury[J]. Neurobiol Dis， 2013， 54：194-205.

[25]" "ZHANG X S， ZHANG X， ZHOU M L， et al. Amelioration of oxidative stress and protection against early brain injury by astaxanthin after experimental subarachnoid hemorrhage[J]. J Neurosurg， 2014， 121（1）：42-54.

[26]" "LU Y P， LIU S Y， SUN H， et al. Neuroprotective effect of astaxanthin on H2O2 -induced neurotoxicity in vitro and on focal cerebral ischemia in vivo[J]. Brain Res， 2010， 1360：40-48.

[27]" "WU Q， ZHANG X S， WANG H D， et al. Astaxanthin activates nuclear factor erythroid-related factor 2 and the antioxidant responsive element（Nrf2-ARE） pathway in the brain after subarachnoid hemorrhage in rats and attenuates early brain injury[J]. Mar Drugs， 2014， 12（12）：6125-6141.

[28]" "WANG Y B， LIU Y， LI Y C， et al. Protective effects of astaxanthin on subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury： reduction of cerebral vasospasm and improvement of neuron survival and mitochondrial function[J]. Acta Histochem， 2019， 121（1）：56-63.

[29]" "ZHANG X S， LU Y， WU Q， et al. Astaxanthin mitigates subarachnoid hemorrhage injury primarily by increasing sirtuin 1 and inhibiting the Toll-like receptor 4 signaling pathway[J]. FASEB J， 2019， 33（1）：722-737.

[30]" "ZHANG X S， ZHANG X， ZHANG Q R， et al. Astaxanthin reduces matrix metalloproteinase-9 expression and activity in the brain after experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J]. Brain Res， 2015， 1624：113-124.

[31]" "ZHANG M K， CUI Z W， CUI H， et al. Astaxanthin alleviates cerebral edema by modulating NKCC1 and AQP4 expression after traumatic brain injury in mice[J]. BMC Neurosci， 2016， 17（1）：60.

[32]" "ZHANG M K， CUI Z W， CUI H， et al. Astaxanthin protects astrocytes against trauma-induced apoptosis through inhibition of NKCC1 expression via the NF-κB signaling pathway[J]. BMC Neurosci， 2017， 18（1）：42.

[33]" "FAKHRI S， DARGAHI L， ABBASZADEH F， et al. Astaxanthin attenuates neuroinflammation contributed to the neuropathic pain and motor dysfunction following compression spinal cord injury[J]. Brain Res Bull， 2018， 143：217-224.

[34]" "FAKHRI S， DARGAHI L， ABBASZADEH F， et al. Effects of astaxanthin on sensory-motor function in a compression model of spinal cord injury： involvement of ERK and AKT signalling pathway[J]. Eur J Pain， 2019， 23（4）：750-764.

[35]" "ATA YASEEN ABDULQADER Y， ABDEL KAWY H S， MOHAMMED ALKREATHY H， et al. The potential antiepileptic activity of astaxanthin in epileptic rats treated with valproic acid[J]. Saudi Pharm J， 2021， 29（5）：418-426.

[36]" "LU Y， WANG X X， FENG J J， et al. Neuroprotective effect of astaxanthin on newborn rats exposed to prenatal maternal seizures[J]. Brain Res Bull， 2019， 148：63-69.

[37]" "ZHOU X Y， ZHANG F， HU X T， et al. Inhibition of inflammation by astaxanthin alleviates cognition deficits in diabetic mice[J]. Physiol Behav， 2015， 151：412-420.

[38]" "MATTEI R， POLOTOW T G， VARDARIS C V， et al. Astaxanthin limits fish oil-related oxidative insult in the anterior forebrain of Wistar rats： putative anxiolytic effects？[J]. Pharmacol Biochem Behav， 2011， 99（3）：349-355.

[39]" "GENG Q， ZHAO Y M， WANG L， et al. Development and evaluation of astaxanthin as nanostructure lipid carriers in topical delivery[J]. AAPS PharmSciTech， 2020， 21（8）：318.

[收稿日期] 2023-09-22