极低/超低出生体质量儿晚发型败血症风险预测模型的构建与验证*

[摘" "要]" "目的：构建并验证极低/超低出生体质量儿（very/extremely low birth weight infants， VLBWI/ELBWI）发生晚发型败血症（late-onset sepsis， LOS）的风险预测模型。方法：选取2019年1月—2021年12月南京医科大学附属妇产医院新生儿重症监护室收治的579例VLBWI/ELBWI作为研究对象，其中发生LOS 93例为LOS组，未发生LOS 486例为对照组，分析两组发生LOS的影响因素，将单因素中P＜0.05的因素纳入Logistic回归分析，建立风险预测模型，并应用ROC曲线检验模型的预测效果。结果：最终纳入出生体质量、外周静脉置管时间、禁食时间、早发型败血症（early-onset sepsis， EOS）发生史共4个因素构建出VLBWI/ELBWI发生LOS的风险预测模型，模型公式为Y=-2.349-0.003×出生体质量（g）+0.095×外周静脉置管时间（d）+0.198×禁食时间（d）-3.075×EOS发生史。预测模型ROC曲线下面积为0.860，约登指数最大值为0.597，预测敏感度为0.817，特异度为0.780，最佳临界值为0.159。结论：构建的模型预测性能良好，适用于临床VLBWI/ELBWI中LOS的筛查，可为医护人员尽早采取预防性措施提供理论依据。

[关键词]" "极低出生体质量儿；超低出生体质量儿；晚发型败血症；早发型败血症；危险因素；风险预测模型

[中图分类号]" "R722.13+1" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）03-0213-04

Construction of a risk prediction model for late-onset sepsis in infants with

very/extremely low birth weight*

SUN Xing1**， LIU Beibei1***， GU Zejuan2， SUN Xiaofan1， XU Wei1， XU Jiayi3" " " " （1Neonatal Intensive Care Unit， Women′s Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu 210004; 2Nursing Department， the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University; 3School of Nursing， Nanjing University of Chinese Medicine）

[Abstract]" "Objective： To investigate the risk prediction model of late-onset sepsis（LOS） in very/extremely low birth weight infants（VLBWI/ELBWI）. Methods： 579 infants admitted to the Neonatal Intensive Care Unit of Women′s Hospital of Nanjing Medical University from January 2019 to December 2021 were selected， of which 93 infants with LOS occurrence were set as LOS group and 486 infants without LOS occurrence were set as control group. The influencing factors of the occurrence of LOS in two groups were analyzed. Factors with Plt;0.05 were included in Logistic regression analysis， risk prediction model was established， and ROC curve was used to test the prediction effect of the model. Results： Four factors including birth weight， duration of peripheral venous catheterization， fasting duration and history of early-onset sepsis（EOS） were included to construct the risk prediction model of LOS occurrence in VLBWI/ELBWI. The model formula was Y=-2.349-0.003×birth weight（g）+0.095×duration of peripheral venous catheter（d）+0.198×fasting duration（d）-3.075×EOS occurrence history. The area under ROC curve of the prediction model was 0.860， the maximum of the Jorden index was 0.597， the prediction sensitivity was 0.817， the specificity was 0.780， and the optimal critical value was 0.159. Conclusion： The constructed model has good prediction performance and can predict the occurrence of LOS in VLBWI/ELBWI. It can provide theoretical basis for medical staff to take early interventions as soon as possible.

[Key words]" "very low birth weight infant; extremely low birth weight infant; late-onset sepsis; early-onset sepsis; risk factor; risk prediction model

败血症是由病原体侵入血液循环导致的全身性炎症反应[1]，是导致新生儿死亡的主要原因之一[2]。《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》[3]将发病时间＞3日龄的新生儿败血症定义为晚发型败血症（late-onset sepsis， LOS）。英国一项网络调查[4]显示发生LOS的高发人群主要集中在≤32周的极低/超低出生体质量儿（very/extremely low birth weight infants， VLBWI/ELBWI），VLBWI中LOS的发病率为10%～21%，ELBWI中发病率更高达34%～41%[5]，与其免疫系统发育不成熟、皮肤屏障功能差、生后长时间的呼吸支持及肠外营养支持等原因密切相关[6]。LOS是导致早产儿住院时间延长、神经系统发育障碍及死亡率增加的重要原因[7]，因此，探究VLBWI/ELBWI发生LOS的危险因素并进行预防尤为重要。目前国内较少有针对VLBWI/ELBWI发生LOS的风险预测和评估研究，本研究旨在通过回顾性分析VLBWI/ELBWI发生LOS的风险因素，建立风险预测模型以帮助新生儿重症监护室（Neonatal Intensive Care Unit， NICU）医护人员尽早识别并采取干预措施提供理论依据。

1" "对象与方法

1.1" "调查对象" "采用便利抽样的方法，选取2019年1月—2021年12月于南京医科大学附属妇产医院分娩的早产儿作为研究对象。纳入标准：（1）出生体质量＜1 500 g；（2）为减少因胎龄过大可能造成的偏倚，本研究将出生胎龄限制为＜32周；（3）生后24 h内入住NICU。排除标准：（1）出生3 d内死亡、放弃或转院的早产儿；（2）严重先天性畸形、代谢紊乱、染色体异常的新生儿；（3）外院转入；（4）血培养标本污染者。

1.2" "诊断标准" "败血症的诊断标准参照《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》[3]，分娩72 h内发生的败血症为早发型败血症（early-onset sepsis， EOS），分娩72 h后发生的败血症为LOS。（1）确诊：有临床异常表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。（2）临床诊断：有临床异常表现，同时满足下列条件中任何1项：①血液非特异性检查≥2项阳性；②脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；③血中检查出致病菌DNA。本研究将住院期间确诊或临床诊断为LOS的VLBWI/ELBWI设为LOS组，未发生LOS设为对照组。本研究经南京医科大学附属妇产医院伦理委员会审查并批准（伦理号：2020KY-068）。

1.3" "临床资料收集" "（1）出生一般资料：母亲有无糖尿病、高血压、新生儿出生胎龄、体质量、性别、胎次、受孕方式、分娩方式、羊水情况、产前是否使用糖皮质激素、胎膜早破时间、出生有无窒息史。（2）住院情况：EOS发生史、有创通气时间、无创通气时间、深静脉置管时间、外周静脉置管时间、禁食时间、管饲喂养时间、住院时间。

1.4" "血标本采集" "在使用抗生素治疗前，严格按照无菌操作原则抽取早产儿动脉血≥1 mL注入儿童专用血培养瓶中，并于60 min内送检，行细菌培养。

1.5 " 统计学方法" "采用SPSS 26.0软件进行数据处理及分析。计数资料采用频数及百分比表示，组间比较采用χ 2检验；非正态分布的计量资料以M（P25， P75）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归分析，以探究影响因素同时构建风险预测模型。采用Hosmer-Lemeshow检验评价模型的拟合优度，采用ROC曲线评价模型的预测效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1 " LOS单因素分析" "收治出生胎龄＜32周的VLBWI/ELBWI共579例，LOS发生率为16.1%（93/579）。单因素分析发现，LOS组早产儿EOS发生史占比出生胎龄、出生体质量明显低于对照组（P＜0.05），LOS组有创通气时间、无创通气时间、深静脉置管时间、外周静脉置管时间、禁食时间、管饲时间及住院时间均长于对照组（均P＜0.05），见表1。

2.2" "LOS影响因素多因素分析" "以是否发生LOS作为因变量，将单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量，进行Logistic回归分析，连续性变量使用原值，对分类变量EOS发生史进行赋值，是=1，否=0。多因素Logistic回归分析显示，出生体质量、EOS发生史是lt;32周VLBWI/ELBWI发生LOS的独立保护因素（P＜0.05），外周静脉置管时间、禁食时间是发生LOS的独立危险因素（P＜0.05），见表2。

2.3" "VLBWI/ELBWI 发生LOS风险预测模型的构建" "根据回归分析结果构建风险预测模型，即LOS=-2.349-0.003×出生体质量（g）+0.095×外周静脉置管时间（d）+0.198×禁食时间（d）-3.075×EOS发生史。采用Hosmer-Lemeshow检验评估预测模型的拟合优度，χ 2=8.022，P=0.431，模型ROC曲线下面积为0.860（0.818， 0.901），P＜0.001，见图1。约登指数最大值为0.597，预测敏感度为0.817，特异度为0.780，最佳临界值为0.159。

选取预测模型中连续性变量进行ROC曲线分析，分别计算VLBWI/ELBWI发生LOS的最佳截断值。计算结果取整数，结果显示，出生体质量＜1 125 g、外周静脉置管时间≥11 d、禁食时间≥3 d是VLB-WI/ELBWI发生LOS的最佳截断值。

3" "讨" " " 论

3.1" "VLBWI/ELBWI中LOS发生情况及风险预测模型的效能评估" "国内研究[8]报道，VLBWI/ELBWI早产儿LOS的发生率为15.5%，德国新生儿网络数据调查[2]显示VLBWI早产儿LOS的发生率为13%，本研究中LOS的发生率为16.1%（93/579），略高于上述报道，可能与纳入的患儿胎龄、体质量分布偏小有关。VLBWI/ELBWI是发生LOS的高危人群，临床中应高度重视，风险预测模型的建立可实现早期识别、监测和预警，以防止不良结局的发生。本研究基于Logistic回归构建的风险预测模型，采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，结果显示P＞0.05，说明构建的模型预测值与实际情况吻合度较高。一般认为ROC曲线下面积≥0.8即可考虑应用于临床[9]，本研究模型ROC曲线下面积为0.860，敏感度为0.817，特异度为0.780，提示该模型对胎龄＜32周VLBWI/ELBWI发生LOS风险具有较好的预测性能，可为临床LOS的风险预测提供参考。本模型具有指标数据获取快捷、评估简单等优点，有较高的临床实用性。

3.2" "VLBWI/ELBWI发生LOS影响因素分析" "本研究从孕母情况、新生儿出生情况、新生儿住院经过3个方面探讨VLBWI/ELBWI发生LOS的影响因素，最终包括2个独立保护因素、2个独立危险因素。

3.2.1" "独立保护因素" "本研究分析显示出生体质量是VLBWI/ELBWI发生LOS的独立保护因素（OR=0.997， 95%CI： 0.996～0.999），与R.G.GREENBERG等[7]的研究结果一致。LOS多为院内获得性感染，由分娩或住院期间治疗护理过程中感染病原体所致[10]，与晚期早产儿及足月儿相比，VLBWI/ELBWI常伴随更长的住院时间及更高的院内感染风险[11]。O.GOLDBERG等[12]发现新生儿LOS的发生率与其成熟程度呈负相关，多项研究[2， 7-8， 11]亦表明出生胎龄、出生体质量越低，LOS的发生率越高，本研究单因素分析结果显示LOS组出生胎龄低于对照组，但并未进入Logistic回归模型，可能与本研究将出生胎龄限定＜32周有关。EOS发生史亦是VLBWI/ELBWI发生LOS的独立保护因素（OR=0.046， 95%CI： 0.016～0.134），与既往研究[13-14]结果一致。T.STRUNK等[13]研究发现围生期炎症可以促进早产儿免疫功能成熟，降低感染LOS的风险。也有证据[15]表明除体液免疫和细胞免疫系统以外，先天性免疫系统具有适应性和记忆特征，暴露于适当的刺激下可增强机体的免疫反应，这被称为训练性免疫，可降低机体的易感性。因此，有EOS发生史的VLBWI/ELBWI先天性免疫系统被激活有助于后期LOS的预防。

3.2.2" "独立危险因素" "本研究显示外周静脉置管时间是VLBWI/ELBWI发生LOS的独立危险因素（OR=1.100， 95%CI： 1.061～1.140），VLBWI/ELBWI胃肠道发育不完善，生后常需要长时间的肠外营养支持，部分患儿由于血管畸形、穿刺困难等原因导致脐静脉或经外周静脉穿刺中心静脉置管失败，外周静脉置管成为肠外营养支持的重要血管通路。研究[16]表明导致早产儿败血症的细菌多来源于皮肤表面的定植菌，微生物的定植增加了机体对LOS的易感性[17]，VLBWI/ELBWI皮肤黏膜屏障薄弱，自身免疫力差，长期反复外周静脉穿刺极易导致皮肤表面的定植菌侵入血液循环导致LOS的发生，提示进行外周静脉穿刺时应合理、有计划地选择血管，穿刺过程中严格手卫生及无菌观念，注重皮肤表面的清洁及消毒，帮助患儿尽快达到全肠道喂养。禁食时间亦是VLBWI/ELBWI发生LOS的独立危险因素（OR=1.219， 95%CI： 1.119～1.328），与奚伟健[18]的研究结果一致。肠道微生物与LOS的发病机制息息相关，早产儿胃肠道上皮细胞及防御机制不成熟增加了细菌定植的风险[19]，早期禁食2～3 d可导致胃肠道发生功能性萎缩[5]，肠道微生物异常增殖导致细菌移位入侵肠道黏膜，引发LOS。因此，对于VLBWI/ELBWI应尽早建立肠内喂养，促进肠道蠕动，避免长时间禁食。

综上所述，本研究从风险评估的角度构建VLBWI/ELBWI中LOS的风险预测模型，结果显示模型具有较好预测性能，可为临床医护尽早识别LOS的风险因素提供一定的依据。同时也提示临床上对有早产儿高危风险的胎儿应加强宫内监测，延长孕周，增加胎儿体质量，生后尽早建立肠内喂养，外周静脉穿刺时严格无菌操作，尽可能缩短外周静脉置管时间，以改善患儿的不良预后。本研究的局限性在于仅单中心的患儿数据，未来有待进一步开展更大样本量的多中心临床研究以优化模型的预测性能，提高稳定性。

[参考文献]

[1]" "陈芸芸. 影响早产儿发生晚发型败血症的危险因素和对策分析[J]. 中国妇幼保健， 2021， 36（17）：4052-4054.

[2]" "K？魻STLIN-GILLE N， H？魧RTEL C， HAUG C， et al. Epidemiology of early and late onset neonatal sepsis in very low birth weight infants[J]. Pediatr Infect Dis J， 2020， 40（3）：255-259.

[3]" "中华医学会儿科学分会新生儿学组， 中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会. 新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）[J]. 中华儿科杂志， 2019， 57（4）：252-257.

[4]" "VERGNANO S， MENSON E， KENNEA N， et al. Neonatal infections in England： the NeonIN surveillance network[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2011， 96（1）：F9-F14.

[5]" "DE SOUSA J C S， DE CARVALHO A V D， DE CARVALHO MONTE DE PRADA L， et al. Nutritional factors associated with late-onset sepsis in very low birth weight newborns[J]. Nutrients， 2021， 14（1）：196.

[6]" "刘慧强， 童笑梅. 极低/超低出生体重儿晚发败血症的临床分析[J]. 中国当代儿科杂志， 2019， 21（10）：1038-1043.

[7]" "GREENBERG R G， KANDEFER S， DO B T， et al. Late-onset sepsis in extremely premature infants[J]. Pediatr Infect Dis J， 2017， 36（8）：774-779.

[8]" "胡晓山， 朱金改， 姜承耀， 等. 极低出生体重儿败血症的临床分析[J]. 中国当代儿科杂志， 2021， 23（7）：684-689.

[9]" "HONG W L， EARNEST A， SULTANA P， et al. How accurate are vital signs in predicting clinical outcomes in critically ill emergency department patients[J]. Eur J Emerg Med， 2013， 20（1）：27-32.

[10]" "HORNIK C P， FORT P， CLARK R H， et al. Early and late onset sepsis in very-low-birth-weight infants from a large group of neonatal intensive care units[J]. Early Hum Dev， 2012， 88：S69-S74.

[11]" "张良娟， 施姣， 杨军兰， 等. 新生儿重症监护室晚发型败血症病原菌变迁及耐药性分析[J]. 临床儿科杂志， 2022， 40（8）：602-607.

[12]" "GOLDBERG O， AMITAI N， CHODICK G， et al. Can we improve early identification of neonatal late-onset sepsis？ A validated prediction model[J]. J Perinatol， 2020， 40（9）：1315-1322.

[13]" "STRUNK T， DOHERTY D， JACQUES MBIOSTAT A， et al. Histologic chorioamnionitis is associated with reduced risk of late-onset sepsis in preterm infants[J]. Pediatrics， 2012， 129（1）：e134-e141.

[14]" "WYNN J L， HANSEN N I， DAS A， et al. Early sepsis does not increase the risk of late sepsis in very low birth weight neonates[J]. J Pediatr， 2013， 162（5）：942-948.e3.

[15]" "VAN DOORN M B， VAN DER VOORN J P， TANGER H L， et al. Exposure to intrauterine inflammation and late-onset sepsis in very preterm infants[J]. Pediatr Res， 2022， 91（1）：230-234.

[16]" "PAMMI M， O′BRIEN J L， AJAMI N J， et al. Development of the cutaneous microbiome in the preterm infant： a prospective longitudinal study[J]. PLoS One， 2017， 12（4）：e0176669.

[17]" "COGGINS S A， GLASER K. Updates in late-onset sepsis： risk assessment， therapy， and outcomes[J]. NeoReviews， 2022， 23（11）：738-755.

[18]" "奚伟健. 出生体重2000g以下早产儿晚发型败血症预测模型的建立及验证[D]. 杭州： 浙江中医药大学， 2022.

[19]" "STEWART C J， EMBLETON N D， MARRS E C L， et al. Longitudinal development of the gut microbiome and metabolome in preterm neonates with late onset sepsis and healthy controls[J]. Microbiome， 2017， 5（1）：75.

[收稿日期] 2023-07-12