NLR和PLR在溃疡性结肠炎中临床价值的研究进展

摘要 溃疡性结肠炎是我国消化系统的常见病，由于其具有易复发、病程迁延不愈、癌变倾向等特点，严重影响患者的生命质量。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）是新型炎症标志物，越来越多的研究发现NLR、PLR与溃疡性结肠炎具有相关性。本文就NLR、PLR在溃疡性结肠炎中临床价值的研究进展作一综述。

关键词 结肠炎， 溃疡性； 中性粒细胞与淋巴细胞比值； 血小板与淋巴细胞比值

Progress of Research on Clinical Value of NLR and PLR in Ulcerative Colitis SHI Li1，2，3， LI Yingwen1，2，3， LIU Min2，3， ZHENG Ya2，3， WANG Yuping2，3， GUO Qinghong2，3. 1The First School of Clinical Medicine， Lanzhou University， Lanzhou （730000）; 2Department of Gastroenterology， the First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou; 3Key Laboratory of Gastrointestinal Diseases of Gansu Province， the First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou

Correspondence to： GUO Qinghong， Email： gqh@lzu.edu.cn

Abstract Ulcerative colitis is a common disease of the digestive system in China， which seriously affects the quality of life of patients due to its disease characteristics， such as easy recurrence， repeated course of disease and carcinogenic tendency. Neutrophil⁃to⁃lymphocyte ratio （NLR） and platelet⁃to⁃lymphocyte ratio （PLR） are considered as new inflammatory biomarkers， which have been found to be related with ulcerative colitis. This article reviewed the clinical value of NLR and PLR in ulcerative colitis.

Key words Colitis， Ulcerative; Neutrophil⁃to⁃Lymphocyte Ratio; Platelet⁃to⁃Lymphocyte Ratio

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是炎症性肠病的主要亚型之一，目前认为其发病机制是遗传易感性、异常免疫反应、肠黏膜屏障、肠道微生态失调等多种因素作用的结果。UC的临床特征是活动期与缓解期交替，临床活动分期和严重程度的判断对于临床诊治至关重要，早期识别UC患者的疾病分期可降低UC患者的手术率和死亡率，有助于改善患者预后和生命质量。目前比较准确地评估UC严重程度和临床活动性的方法主要是结肠镜检查，由于其具有侵入性、患者耐受性差等缺陷，在临床中的应用往往受到限制。此外，目前常规检测提示炎症反应和临床活动性的指标包括C反应蛋白（C⁃reactive protein， CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、白细胞等，但缺乏特异性且合并其他感染因素。因此，寻找一种易获得、简便、敏感性和特异性均较好的血清学标志物评估UC病情很有必要。近年大量研究揭示了血常规中白细胞亚型及其相关比值与UC疾病活动性相关，可辅助评估患者的肠黏膜炎症反应程度，具有一定的稳定性，联合传统炎症标志物可提高诊断效能，同时对于UC疗效的监测具有一定临床价值。本文就中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和血小板与淋巴细胞比值（PLR）在UC中临床价值的研究进展作一综述，以期为UC的诊治提供参考。

一、UC与中性粒细胞

中性粒细胞是最早募集至炎症部位的免疫细胞，是抵御病原微生物入侵的第一道防线，同时亦是固有免疫系统的重要组成部分。在肠道炎症反应中，一方面，中性粒细胞通过直接吞噬或释放胞内物质中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps， NETs）促进炎症发生而清除病原体，促进黏膜愈合和炎症消退；另一方面，中性粒细胞释放的NETs诱导上皮细胞凋亡，破坏紧密连接和粘连连接的完整性，导致肠黏膜上皮屏障功能障碍[1]。肠黏膜异常的多形核中性粒细胞（polymorphonuclear neutrophils， PMN）浸润是活动期UC的标志，大量PMN在血清和肠黏膜下浸润，加重组织损伤。活动期UC表达上调的抗凋亡蛋白A1使中性粒细胞凋亡速度减缓或数量减少，滞留于肠黏膜的中性粒细胞分泌弹性蛋白酶、白细胞介素（IL）⁃1、髓过氧化物酶等加重肠黏膜的炎症反应[2]。已有研究指出，UC在早期炎症发生至溃疡形成过程中均有中性粒细胞的参与，且疾病活动性与中性粒细胞计数、隐窝受累程度和中性粒细胞渗出程度呈正相关[3]。国内有研究[4]表明外周血中性粒细胞计数与UC严重程度和活动性呈正相关。抗肿瘤坏死因子（TNF）⁃α疗法的原理是通过抑制中性粒细胞的促炎活性，平衡中性粒细胞的免疫反应进而调节肠道稳态，进一步说明中性粒细胞是UC治疗的重要靶点之一[5]。因此，中性粒细胞水平在UC中的临床价值不容忽视。

二、UC与淋巴细胞

淋巴细胞计数可以反映人体对炎症反应作出应答的能力。UC作为一种自身免疫病，多数患者往往存在肠道免疫功能失调，体内T细胞亚群水平异常。有研究指出，UC患者的淋巴细胞DNA受损，其对丝裂原血凝素的反应性降低，导致外周血和肠道黏膜中的淋巴细胞反应性降低[6]。相关研究证实，UC患者外周血淋巴细胞计数降低，肠黏膜病理活检中淋巴细胞比例升高，说明UC患者的局部肠黏膜免疫功能降低[7]。

三、UC与血小板

血小板是重要的炎症反应介质，肠道慢性炎症反应可刺激血小板的生成和活化，而血小板通过释放大量炎症介质和细胞因子来引发和维持炎症反应。UC患者往往合并缺铁性贫血，导致血小板反应性增多，即缺铁可能是引起血小板增多的因素之一，当然也不排除血红蛋白下降可能会导致血小板增多。有研究[8]通过动物实验发现小鼠血小板升高与血管内皮生长因子有关。此外，IL⁃6也被认为与血小板增多有关[9]。因此，UC患者血小板增多可能是多种因素相互作用所致，具体机制有待于进一步研究。活动期UC血小板计数升高，且与疾病严重程度呈正相关[10]，提示肠道炎症反应可能是UC患者血小板升高的主要因素之一。另有学者认为血小板可作为判断UC患者预后的生物学标志物[11]。由此可见，血小板对UC病情发展甚至预后起有重要影响。

四、UC与NLR、PLR

近年来NLR、PLR与心血管疾病、肿瘤相关疾病以及自身免疫病等疾病关系的研究越来越多，逐渐成为新型炎症标志物的研究热点之一。NLR和PLR在血常规检测中容易获得，大量研究发现其与疾病严重程度和活动性具有相关性，是反映机体的免疫水平和炎症反应程度的综合指标，有助于早期识别疾病状态和优化治疗方案。UC的重要病理特征是肠道慢性炎症反应，寻找一种容易获得、便于检测，且敏感性和特异性较高的临床标志物对于UC患者的病情评估具有重要意义。基于大量研究证据，在排除影响白细胞亚型变化的其他感染因素的前提下，活动期UC患者外周血NLR和PLR增高，即中性粒细胞计数、血小板计数升高，而淋巴细胞计数降低，其机制可能包括：首先，肠黏膜IL⁃17A水平显著升高，促进骨髓中粒细胞集落刺激因子的转录，后者通过作用于趋化因子CXCR4和CXCR2配体的表达，骨髓释放到外周血的中性粒细胞增加[12]。其次，活动期UC患者Th1细胞、Th17细胞和B细胞在肠道黏膜固有层产生大量促炎细胞因子并逐渐累积进一步加重肠黏膜损伤[13]。最后，活动期UC患者血小板计数升高与多种因素相关，一方面肠道炎症反应促进骨髓中血小板成熟，另一方面，在炎症因子的作用下血小板不断被消耗，进一步促进血小板生成，外周血中血小板增多。中性粒细胞、淋巴细胞和血小板均与UC的病理生理机制密切相关。因此，NLR和PLR在一定程度上可反映肠道炎症反应程度，可能成为UC的潜力血常规标志物和预测因子。

1. 评估临床病情严重程度和活动性：准确判断临床严重程度和活动性有助于及时干预UC病情进展，改善患者预后。大量国内外研究认为NLR和PLR变化有助于辅助评估UC患者肠道炎症严重程度和活动性。大多回顾性临床研究发现，不论是以健康人群或缓解期UC患者作为对照组，活动期UC患者的NLR、PLR均处于较高水平，可能是一种严重程度和活动性评价的辅助指标[14⁃18]。有研究[19]发现活动期UC患者的NLR明显高于缓解期患者，说明NLR对判定UC疾病活动性有一定临床价值。有meta分析指出NLR判定UC患者活动性的最佳截断值为1.91～3.10时，能够及时识别UC患者病情变化并制定临床决策[20]。Abotaga等[21]认为NLR与UC患者的住院时间相关，尤其是白种人。由此可见，NLR可能对UC病情严重程度具有一定评估价值。该研究[21]还发现UC患者外周血NLR和PLR水平升高，NLR、PLR诊断UC的效能优于常用指标白细胞计数和血小板计数，且其与CRP联合应用可大大提高UC的诊断效能，但该研究并未明确纳入的UC患者是活动期还是缓解期，NLR和PLR判断UC活动性的能力还需要进一步研究证实。UC临床活动评分标准众多，大多研究采用Truelove⁃Witts标准，NLR和PLR与UC疾病严重程度呈正相关。NLR与结肠炎活动指数之间存在正相关性（Plt;0.05）[22]。有研究[23]采用简单临床结肠炎活动指数作为评价标准，未发现活动期或静止期UC患者的NLR存在差异（Pgt;0.05）。Hanafy等[24]提出一种新型的非侵入性活动评分，其中包括粪钙卫蛋白、NLR、ESR、CRP、平均血小板体积、粪便中白细胞和红细胞计数。结果显示，与缓解期患者相比，初发或复发UC患者具有较高水平的NLR。已有研究者通过系统综述或范围综述对UC和NLR的研究进行证据可靠性分析，提出NLR是UC的潜在标志物，对于UC的临床价值具有重要意义[22，25]。Torun等[26]观察到活动期UC患者的NLR升高与白细胞计数、ESR相关，活动期UC患者肠道炎症缓解后NLR明显降低，进一步支持NLR在评估疾病活动性方面的优势。

此外，有研究[27]发现活动期UC患者的NLR升高，但在调整CRP、ESR和白细胞计数后，NLR对于判断UC活动性的临床价值并不高；进一步研究发现活动期UC患者的NLR与CRP、ESR和白细胞计数无明显相关性。因此，NLR评估UC疾病严重程度和活动性的临床价值有待于更大样本量的研究证实。国内有研究[28]发现活动期UC患者的NLR、PLR均高于缓解期，且随着UC严重程度增加而增加；进一步分析PLR评估UC活动性的特异性和敏感性分别为92.3%、50%，而NLR评估活动性UC的敏感性为56.7%，特异性为92.3%。由此可见，NLR、PLR评估UC活动性的效能尚可，敏感性较低，因此提出NLR、PLR和高敏CRP联合预测UC活动性的价值较单一指标更高。

2. 判断内镜活动性：UC的内镜活动性可切实反映肠黏膜的炎症反应严重程度，可准确评估UC病情严重程度。Mayo内镜下评分系统的内镜表现是临床研究较为常用的评分标准，比较UC患者在内镜活动期和黏膜愈合期的NLR、PLR水平，发现活动期UC患者NLR、PLR水平明显高于内镜缓解期[22，24⁃25，29⁃30]。李琛妮等[28]采用改良Mayo内镜评分评估112例UC内镜活动性，发现与CRP、ESR相比，NLR与改良Mayo内镜评分的相关性最强（r=0.434，Plt;0.05），同时，ROC曲线分析证实NLR单独判断UC内镜活动性的效能优于CRP、ESR。此外，该研究认为NLR与单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte⁃to⁃lymphocyte ratio， MLR）、CRP、ESR等指标联合判断内镜活动性的敏感性和特异性均高于各项单一指标。Akpinar等[31]以Rachmilewitz内镜活动指数（EAI）作为评估内镜下活动性的标准，结果显示活动期UC患者PLR、NLR显著增加，且较高水平NLR和PLR是UC内镜活动性的独立预测因子，进一步研究证实NLR、PLR与EAI相关。该研究认为NLR和PLR联合判断内镜活动性较单独指标的准确性更高。溃疡性结肠炎管腔炎症负担严重程度评分（degree of ulcerative colitis burden of luminal inflammation， DUBLIN）是结合Mayo内镜评分和UC病变范围的蒙特利尔分型评估炎症负荷的一种评价指标，Zhang等[32]未发现NLR与DUBLIN评分之间的相关性。UC内镜下活动性评分系统众多，当前较认可且比较准确的评分为溃疡性结肠炎内镜下严重程度指数（UCEIS）。有研究[15]发现，NLR与UCEIS之间存在显著相关性（Plt;0.05）。国内学者以Mayo内镜评分为标准，发现NLR和PLR可预测UC内镜活动性，且NLR预测效能优于PLR，同时NLR、PLR与CRP联合预测UC内镜活动性效能较单独指标更高[29]。尽管内镜活动评分标准不一，NLR、PLR可能是提示UC内镜活动性的非侵入性潜在标志物之一。

3. 监测疗效和判断应答：最新指南指出，英夫利西单抗（IFX）是对激素和免疫抑制剂无效或激素不能耐受的UC患者的选择疗法，尤其对重度UC患者是较为有效的挽救治疗措施[33]。研究[34]发现NLR对中重度活动期UC患者IFX疗效有可观的预测价值，即NLR增高，发生失应答的风险增加。有研究指出，给予UC患者3倍剂量的IFX诱导治疗后，NLR显著降低，提示肠道炎症的缓解[22]。一项小样本回顾性研究[35]提出，NLR和PLR可能是预测UC患者在抗TNF治疗达到临床缓解和黏膜愈合的潜在标志物。Bertani等[36]开展了一项多中心研究，相对起始治疗，活动期UC患者经抗TNF治疗8周或54周达到黏膜愈合或临床缓解时NLR、PLR降低。当IFX作为激素无效重度UC患者的挽救治疗时，初始治疗时的NLR水平与IFX维持治疗时间可能存在相关性[34]，其具体机制尚不清楚。因此，中重度UC患者进行抗TNF治疗过程中，关注NLR变化有助于及时识别病情变化并辅助临床决策。

有研究[37]指出UC患者糖皮质激素治疗与NLR存在相关性，推测NLR可能对激素治疗有一定预测价值，有待进一步研究。蔡杰瑞等[17]比较了UC患者在激素治疗前后NLR和PLR的变化，结果显示接受激素治疗4个月后UC患者的NLR和PLR较治疗前明显降低。说明NLR、PLR对于炎症反应变化较敏感，监测NLR和PLR变化对评估UC疗效具有一定的参考价值。

他克莫司在中重度UC患者的诱导治疗中起有重要作用。Nishida等[38]探讨了NLR与他克莫司治疗的相关性，认为初始治疗时NLR水平越低，他克莫司诱导治疗后UC临床复发风险增加。说明NLR可作为一项独立预测因子，较高水平的NLR是预防他克莫司治疗后临床复发的保护因素。因此，对于治疗前低水平NLR的UC患者应尽早开始维持阶段的治疗。此外，该研究提出在停用他克莫司后的维持治疗期间，NLR可预测免疫抑制剂用于UC复发维持治疗的疗效，在选择在他克莫司和其他诱导疗法（如激素）后的维持治疗时有重要参考价值。由此可见，NLR可用于选择起始诱导治疗药物，但其有效性和临床指导性还需要进一步验证。

多中心研究[39⁃40]显示选择性白细胞疗法对UC患者的疗效十分可观，国外研究[41]发现经选择性白细胞吸附疗法治疗后的UC患者NLR较低，可能是与粒细胞减少有关。

五、结语

综上所述，外周血NLR、PLR被认为是UC的新型非侵入性标志物，在判断临床严重程度和活动性、评价内镜活动性以及在治疗过程的疗效监测中均发挥重要作用，为UC的临床诊治开拓了新思路、新方向。特别是在中重度UC患者以及存在结肠镜检查禁忌者，NLR、PLR有助于及时判断病情并尽早给予干预治疗，改善患者预后和生命质量。在临床应用中，NLR、PLR联合CRP、ESR、白细胞计数等传统炎症指标判断UC严重程度和活动性的准确性和效能更高。此外，值得关注的是，NLR和PLR可能是UC临床缓解和黏膜愈合可观的预测因子。

本综述的局限性在于纳入的NLR、PLR与UC的研究多以回顾性研究为主，以及样本量不一、多以单中心为主，且UC的疾病活动评分标准不一，证据的可靠性还需要进一步确定；其次，目前关于PLR与UC的研究较少，PLR在UC中的临床应用价值需要进一步考证；最后，NLR、PLR与UC相关的内在生物学机制除慢性肠道炎症外，其他机制目前尚不清楚。因此，NLR、PLR对UC临床价值未来还需要在多中心和大样本量研究中进一步探究和验证，以及NLR、PLR在UC中更广泛的临床应用，为UC患者带来更多获益。

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（本文编辑：袁春英）

*基金项目：甘肃省自然科学基金（21JR1RA117）；甘肃省高等学校创新能力提升项目（2019B⁃004）；兰州大学第一医院院内基金（ldyyyn2018⁃54， ldyyyn2018⁃38）

#本文通信作者，Email： gqh@lzu.edu.cn