早期胃乳头状腺癌的研究进展

左振香 吴洪磊

[摘要] 胃乳头状腺癌（gastric papillary adenocarcinoma，GPA）是胃癌中相对少见的一种病理类型，其以纤维血管为轴心，表面被覆有柱状或立方状上皮细胞指状突起结构。与其他分化良好的腺癌相比，早期GPA（early- GPA，E-GPA）在内镜下多表现为等色调，一般为浅表隆起型。近年来研究提示，相较于其他高分化腺癌，E-GPA的侵袭性更强、预后更差。本文对E-GPA的发病机制、临床特点、组织病理学特征、黏蛋白表型与分子标志物、生物学行为、诊断及治疗方法等研究进展进行阐述，以提高人们对该病理类型胃癌的认识。

[关键词] 胃乳头状腺癌；发病机制；病理特征；标志物；诊断；治疗

[中图分类号] R735.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.029

胃乳头状腺癌（gastric papillary adenocarcinoma，GPA）是胃癌中相对少见的一种病理类型。研究显示GPA仅占胃癌的6%～11%，占早期胃癌的1%[1-3]。GPA表现出分化良好的结构，其以纤维血管为轴心，表面被覆有柱状或立方状上皮细胞指状突起结构[4]。在《日本胃癌分类（英文第3版）》[5]中，GPA与高分化胃管状腺癌和中分化胃管状腺癌一并被分类为分化型胃癌；其在Lauren分型中被分类为肠型肿瘤，属于Ming分类中的膨胀型，亦属于菅野-中村分类中的分化型[6-8]。GPA发病率相对较低，故其临床和预后意义尚未明确[9]。相较于其他高分化腺癌，早期胃乳头状腺癌（early-gastric papillary adenocarcinoma，E-GPA）的淋巴转移风险更高，患者的预后更差。本文从E-GPA的发病机制、临床特点、组织病理学特征、黏蛋白表型与分子标志物、生物学行为、诊断及治疗方法等方面对E-GPA的研究进展作一综述。

1  GPA的发病机制

癌症基因组图谱计划对胃癌进行全面的分子评估，将其分为四个亚型：染色体不稳定性肿瘤、基因组稳定性肿瘤、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）肿瘤和EB病毒阳性肿瘤[10]。Sugimoto等[11]对330例早期胃癌患者的MSI发生频率进行研究，发现E-GPA与MSI表型显著相关。微卫星是由<10个核苷酸组成的简单重复序列，其改变可影响基因的表达及基因组的稳定性，这种由DNA改变所致简单重复序列的增加或丢失被称作MSI[12-13]。根据发生频率，MSI可分为微卫星高度不稳定性、微卫星低度不稳定性和微卫星稳定性[14]，MSI是DNA错配修复缺陷的标志，也是胃癌发生的重要途径之一。研究显示在8%～39%的胃癌中可观察到MSI，MSI型胃癌的肠型组织学优势已被广泛接受[15-16]；早期乳头状（或乳头状主导）胃癌中MSI的发生率较高[17-19]。Guo等[20]研究发现E-GPA与早期高分化胃管状腺癌相比，MSI的发生率有显著差异，在27例E-GPA患者中，7例（26%）患者属微卫星高度不稳定性，而16例早期高分化胃管状腺癌患者均属微卫星低度不稳定性/微卫星稳定性。该结果提示乳头状胃癌作为一种独特的形态类型，易受MSI分子途径的影响，这也可部分解释不同研究间高分化腺癌MSI发生率的差异。Song等[21]为探讨GPA癌变的其他分子途径，分析乳头状胃癌和乳头管状胃癌患者18条染色体的着丝粒数量异常情况，结果发现适度的着丝粒数量异常可能是具有乳头状结构胃癌的另一个重要特点。

2  E-GPA的临床特点

GPA是胃腺癌中一种少见的病理类型，属于高分化型腺癌。在纳入外科标本的研究中，GPA患病率为1.9%～15.3%[1-2，22]；在纳入内镜标本的研究中，其患病率为1.4%～6.1%[23-24]。GPA多见于65岁以上患者，男女比例约3∶1；GPA多发于胃下部1/3处，以隆起型为主[2]。E-GPA除具有上述特点外，内镜下多表现为浅表隆起型，与其他分化型早期胃癌色泽发红不同，E-GPA在白光胃镜下的颜色较管状腺癌淡，与背景黏膜差别小，边界欠清，易漏诊。

3  E-GPA的黏蛋白表型与分子生物标志物

黏蛋白是一类由上皮细胞分泌的大分子糖蛋白，可介导多种生理功能。黏蛋白5AC和黏蛋白6等胃型黏蛋白由正常胃黏膜上皮细胞分泌，具有保护胃黏膜上皮免受损害的作用。胃黏膜受损可引发肠上皮化生，肠化胃黏膜表达黏蛋白2，可在肠腔上皮表面形成保护屏障。一般认为肠型和分化型胃癌起源于胃黏膜伴肠上皮化生，弥漫型和未分化型胃癌起源于胃黏膜[25]。GPA属肠型胃癌，亦属于分化型胃癌，原则上应表达肠型黏蛋白。但既往研究发现，GPA更常分泌胃型黏蛋白，胃型黏蛋白表型胃癌具有侵袭性高、生长迅速、易伴发低分化成分的特点，提示E-GPA预后不良[26-27]。

p53作为一种转录因子，以调节其下游靶基因表达的方式参与细胞周期阻滞和细胞凋亡等多种生物学过程，参与肿瘤的发生发展过程[28]。研究发现野生型p53在维持基因组稳定方面发挥重要作用[29]。Xu等[30]研究表明GPA患者p53突变比例显著低于胃管状腺癌，GPA基因组的稳定性更强。

表达人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）也是GPA的特点之一。HER2是原癌基因HER2/neu编码的跨膜糖蛋白，其过度表达可抑制细胞凋亡，诱导血管和淋巴管新生，提高细胞运动能力，增强肿瘤细胞的浸润和转移，具有促进肿瘤细胞生长和增殖的作用[31]。Kim等[32]研究发现HER2在胃腺癌中的阳性率为22.6%，在GPA中的比例为28.6%。Nakashima等[33]研究发现GPA中41.2%的高核级别肿瘤的HER2染色呈阳性，显著高于低核级别肿瘤，推测其可能与GPA淋巴管侵犯率较高和转移风险较大等相关。

4  E-GPA的生物学行为

4.1  易合并低分化癌

合并低分化癌是E-GPA作为分化型癌的特征性表现。E-GPA的组织学特征为表层乳头状上皮突起和纤薄的纤维核心，深层腺管分支较多、结构疏松，腺管易断裂、散开，脱落的细胞易发展为低分化癌。研究证实E-GPA在生长过程中可转化为低分化癌[34]；合并低分化成分是发生淋巴结转移的危险因素之一，也会影响早期胃癌治疗方式的选择[35]。

4.2  易出现黏膜下浸润癌

黏膜下浸润是早期胃癌侵袭性的重要表现。与其他分化型早期胃癌相比，E-GPA的黏膜下侵袭发生率明显更高[36-37]。研究发现E-GPA内镜黏膜下剥离标本中黏膜下侵袭率为41.4%，手术标本中黏膜下侵袭率为71.4%，高于其他分化型胃癌[36，38]。Cheng等[39]根据细胞发育程度等因素，将GPA患者分为高级别和低级别研究亚组，结果发现高级别E-GPA的黏膜下侵袭率高达85.4%，明显高于低级别乳头状和中分化小管状早期胃癌，这可能与GPA更频繁的淋巴血管侵犯相关。

4.3  易出现血管/淋巴管浸润

淋巴血管浸润是指肿瘤组织周围间质淋巴管及动静脉存在肿瘤细胞浸润，是胃癌转移、复发及预后较差的独立预测因子[40]。一项包括6710例早期胃癌患者的研究发现，E-GPA的淋巴血管浸润率高于高分化早期胃癌和中分化早期胃癌[2]。研究认为淋巴血管浸润是黏膜下乳头状胃癌淋巴结转移的独立危险因素[41]。当肿瘤按浸润深度分类时，乳头状腺癌常与更高频率的淋巴结转移相关。

5  E-GPA的诊断方法

通常情况下，早期胃癌没有特征性症状，病变常在健康普查时发现。胃癌患者的预后与其诊断时的临床分期密切相关，早期胃癌患者经及时治疗后的5年生存率>90%，远高于中晚期胃癌的30%。但目前中国早期胃癌诊断水平仍不高，早期胃癌诊断率不到30%，因此仍需探寻确切的早期胃癌诊断方法。

5.1  内镜活检病理诊断

内镜检查联合组织活检可高效判定胃部的病变性质，是诊断早期胃癌的金标准。受活检取材位置及取材组织大小的限制，该方法很难判断病变全貌，活检病理结果只可作为诊断参考。因E-GPA易合并低分化癌、黏膜下浸润、淋巴管侵犯等预后不良因素，内镜诊断E-GPA需行内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）或外科手术完整切除病变组织后的病理活检后才能完全确诊。

5.2  窄带成像放大内镜技术

窄带成像放大内镜技术是指将窄带成像内镜与可放大100倍的放大内镜结合，其可观察到胃黏膜浅表部分的微细结构，可与内镜检查同时应用，具有无创、便捷等特点[42]。应用窄带成像放大内镜技术观察GPA的特征性表现，即被边缘隐窝上皮包围的圆形部分中间血管，并将其标记为VEC（vessels within an epithelial circle）模式[43]。Kanemitsu等[44]系统评估VEC模式在诊断E-GPA中的有效性，发现组织学乳头状结构占VEC阳性肿瘤的94%，占VEC阴性肿瘤的9%。因此，窄带成像放大内镜所示VEC模式可作为判断E-GPA术前诊断的典型表现。同时研究发现，VEC阳性肿瘤易合并低分化成分、发生黏膜下浸润，侵袭性相对更高，符合E-GPA特征。故当发现VEC阳性时，可能提示肿瘤浸润深度较深，此时建议应用内镜下超声评估肿瘤浸润深度。

5.3  CT纹理分析

CT纹理分析是影像组学中的一部分，是一种图像后处理方式。纹理分析通过提取、定量分析图像特征信息，客观、定量评估肿瘤病灶，为肿瘤的鉴别、诊断、分期、治疗效果评估、预后判断及相关生物学指标预测等提供依据[45]。Xu等[46]回顾性分析20例GPA和80例胃管状腺癌根治性切除术患者的术前增强CT图像数据，结果发现GPA动、静脉期参数均低于胃管状腺癌，即肿瘤强化程度较低。这可归因于由细长指状突起组成的GPA组织结构有较大的间隙，强化较弱。此外，乳头状结构间的液体由组织液组成，而非流动血液，可能无强化，CT纹理分析可为E-GPA的诊断提供部分依据，但其无特异性，应用价值有待评估。

6  E-GPA的治疗方法

早期胃癌的主要治疗方法包括内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）、ESD和腹腔镜下切除术。ESD作为最有效和安全的内镜下治疗方法，已成为治疗早期胃癌的常用方法。ESD可克服EMR无法处理直径＞2cm病变及难以控制切除范围的缺点，扩大内镜下肿瘤切除适应证[47]。此外，ESD在胃癌中的整块切除率和完整切除率均高于EMR，而局部复发率则相对较低，其缺点是操作难度大，出现穿孔、出血等并发症的概率高于EMR[47]。ESD治疗早期胃癌的目标是根治性切除，是否发生淋巴结转移是影响早期胃癌ESD疗效的关键因素。由于ESD仅切除病变处黏膜层及部分黏膜下层，无法清除病变周围淋巴结，因此一旦存在淋巴结转移需行外科手术治疗。研究表明E-GPA的淋巴结转移率为17.9%，显著高于胃管状腺癌[36]。其他研究也佐证这一结论[37]。由于淋巴结转移和追加外科手术的频率较高，在治疗前活检符合ESD指征的E-GPA应谨慎选择ESD。当前的ESD适应证将E-GPA与胃高分化管状腺癌、中分化管状腺癌同时归类为分化型癌，执行同一标准。若术前发现病灶面积大、怀疑病变超内镜适应证时可选择手术治疗，从而保证胃癌的根治性。

7  小结与展望

GPA是胃腺癌中相对少见的一种组织学类型，发生发展易受MSI分子途径的影响，以男性患者居多，多发生于胃下1/3，大体形态以隆起型为主。GPA属分化型腺癌、肠型胃癌，但其以表达胃型黏蛋白表型为主，MSI在其发生发展中发挥重要作用，暂未发现其特异性分子生物标志物。与其他分化型胃癌相比，E-GPA易合并低分化成分，黏膜下侵犯较多，淋巴血管侵犯和淋巴结转移率均较高。因此，寻找精准的术前诊断方法十分必要。现有研究发现E-GPA在窄带成像放大内镜下可表现为特异性VEC模式，对其临床诊断有较大的指导意义。E-GPA属分化型癌，预后相对较差，应谨慎选择内镜治疗。目前，关于E-GPA的生物学特性和临床进展的相关研究较少，而相关检查技术与治疗手段也不尽完善。未来亟待寻找新的分子标志物、新的检查手段与技术明确E-GPA的诊断和最佳治疗方案。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] YASUDA K， ADACHI Y， SHIRAISHI N， et al. Papillary adenocarcinoma of the stomach[J]. Gastric Cancer， 2000， 3（1）： 33–38.

[2] MIN B H， BYEON S J， LEE J H， et al. Lymphovascular invasion and lymph node metastasis rates in papillary adenocarcinoma of the stomach： Implications for endoscopic resection[J]. Gastric Cancer， 2018， 21（4）： 680–688.

[3] XUAN Z X， UEYAMA T， YAO T， et al. Time trends of early gastric carcinoma. A clinicopathologic analysis of 2846 cases[J]. Cancer， 1993， 72（10）： 2889–2894.

[4] HU B， EL HAJJ N， SITTLER S， et al. Gastric cancer： Classification， histology and application of molecular pathology[J]. J Gastrointest Oncol， 2012， 3（3）： 251–261.

[5] Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcinoma： 3rd English edition[J]. Gastric Cancer， 2011， 14（2）： 101–112.

[6] LAUREN P. The two histological main types of gastric carcinoma： Diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification[J]. Acta Pathol Microbiol Scand， 1965， 64： 31–49.

[7] MING S C. Gastric carcinoma. A pathobiological classification[J]. Cancer， 1977， 39（6）： 2475–2485.

[8] SUGANO H， NAKAMURA K， KATO Y. Pathological studies of human gastric cancer[J]. Acta Pathol Jpn， 1982， 32 Suppl 2： 329–347.

[9] KIM G H. Endoscopic submucosal dissection for early gastric cancers with uncommon histology[J]. Clin Endosc， 2016， 49（5）： 434–437.

[10] Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma[J]. Nature， 2014， 513（7517）： 202–209.

[11] SUGIMOTO R， SUGAI T， HABANO W， et al. Clinicopathological and molecular alterations in early gastric cancers with the microsatellite instability-high phenotype[J]. Int J Cancer， 2016， 138（7）： 1689–1697.

[12] GARRIDO-RAMOS M A. Satellite DNA： An evolving topic[J]. Genes （Basel）， 2017， 8（9） ： 230.

[13] RENKONEN E， ZHANG Y， LOHI H， et al. Altered expression of MLH1， MSH2， and MSH6 in predisposition to hereditary nonpolyposis colorectal cancer[J]. J Clin Oncol， 2003， 21（19）： 3629–3637.

[14] BONNEVILLE R， KROOK M A， CHEN H Z， et al. Detection of microsatellite instability biomarkers via next-generation sequencing[J]. Methods Mol Biol， 2020， 2055： 119–132.

[15] LEE H S， CHOI S I， LEE H K， et al. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability[J]. Mod Patho， 2002， 15（6）： 632–640.

[16] SEO H M， CHANG Y S， JOO S H， et al. Clinicopathologic characteristics and outcomes of gastric cancers with the MSI-H phenotype[J]. J Surg Oncol， 2009， 99（3）： 143–147.

[17] KANG G H， YOON G S， LEE H K， et al. Clinicopathologic characteristics of replication error-positive gastric carcinoma[J]. Mod Pathol， 1999， 12（1）： 15–20.

[18] WIRTZ H C， MüLLER W， NOGUCHI T， et al. Prognostic value and clinicopathological profile of microsatellite instability in gastric cancer[J]. Clin Cancer Res， 1998， 4（7）： 1749–1754.

[19] GUO R J， WANG Y， KANEKO E， et al. Analyses of mutation and loss of heterozygosity of coding sequences of the entire transforming growth factor beta type Ⅱ receptor gene in sporadic human gastric cancer[J]. Carcinogenesis， 1998， 19（9）： 1539–1544.

[20] GUO R J， ARAI H， KITAYAMA Y， et al. Microsatellite instability of papillary subtype of human gastric adenocarcinoma and hMLH1 promoter hypermethylation in the surrounding mucosa[J]. Pathol Int， 2001， 51（4）： 240–247.

[21] SONG J P， KITAYAMA Y， IGARASHI H， et al. Centromere numerical abnormality in the papillary， papillotubular type of early gastric cancer， a further characterization of a subset of gastric cancer[J]. Int J Oncol， 2002， 21（6）： 1205–1211.

[22] FANG C， SHI J， SUN Q， et al. Risk factors of lymph node metastasis in early gastric carcinomas diagnosed by WHO criteria in 379 Chinese patients[J]. J Dig Dis， 2016， 17（8）： 526–537.

[23] SEKIGUCHI M， SEKINE S， ODA I， et al. Risk factors for lymphatic and venous involvement in endoscopically resected gastric cancer[J]. J Gastroenterol， 2013， 48（6）： 706–712.

[24] YAMADA T， SUGIYAMA H， OCHI D， et al. Risk factors for submucosal and lymphovascular invasion in gastric cancer looking indicative for endoscopic submucosal dissection[J]. Gastric Cancer， 2014， 17（4）： 692–696.

[25] Japanese Research Society for Gastric Cance. The general rules for the gastric cancer study in surgery[J]. Jpn J Surg， 1973， 3（1）：61–71.

[26] SHIBATA N， WATARI J， FUJIYA M， et al. Cell kinetics and genetic instabilities in differentiated type early gastric cancers with different mucin phenotype[J]. Hum Pathol， 2003， 34（1）： 32–40.

[27] KOSEKI K， TAKIZAWA T， KOIKE M， et al. Distinction of differentiated type early gastric carcinoma with gastric type mucin expression[J]. Cancer， 2000， 89（4）： 724–732.

[28] LEVINE A J， OREN M. The first 30 years of p53： Growing ever more complex[J]. Nat Rev Cancer， 2009， 9（10）： 749–758.

[29] CARDER P， WYLLIE A H， PURDIE C A， et al. Stabilised p53 facilitates aneuploid clonal divergence in colorectal cancer[J]. Oncogene， 1993， 8（5）： 1397–1401.

[30] XU M， LIU S， QIAO X， et al. Clinicopathological features and CT findings of papillary gastric adeno- carcinoma[J]. Abdom Radiol （NY）， 2022， 47（11）： 3698–3711.

[31] SCHECHTER A L， STERN D F， VAIDYANATHAN L， et al. The neu oncogene： An erb-B-related gene encoding a 185， 000-Mr tumour antigen[J]. Nature， 1984， 312（5994）： 513–516.

[32] KIM M A， JUNG E J， LEE H S， et al. Evaluation of HER-2 gene status in gastric carcinoma using immunohistochemistry， fluorescence in situ hybridization， and real-time quantitative polymerase chain reaction[J]. Hum Pathol， 2007， 38（9）： 1386–1393.

[33] NAKASHIMA Y， YAO T， HIRAHASHI M， et al. Nuclear atypia grading score is a useful prognostic factor in papillary gastric adenocarcinoma[J]. Histopathology， 2011， 59（5）： 841–849.

[34] KAIBARA N， KIMURA O， NISHIDOI H， et al. High incidence of liver metastasis in gastric cancer with medullary growth pattern[J]. J Surg Oncol， 1985， 28（3）： 195–198.

[35] TAKEUCHI H， ABE N， HASHIMOTO Y， et al. Establishment of pathological quantitative method for determining undifferentiated component ratio in patients with differentiated/undifferentiated mixed-type early gastric cancer and clinical significance of this ratio[J]. Gastric Cancer， 2018， 21（4）： 661–671.

[36] LEE H J， KIM G H， PARK D Y， et al. Endoscopic submucosal dissection for papillary adenocarcinoma of the stomach： Is it really safe？[J]. Gastric Cancer， 2017， 20（6）： 978–986.

[37] LEE H J， KIM G H， PARK D Y， et al. Is endoscopic submucosal dissection safe for papillary adenocarcinoma of the stomach？[J]. World J Gastroenterol， 2015， 21（13）： 3944–3952.

[38] KIM T S， MIN B H， KIM K M， et al. Endoscopic submucosal dissection for papillary adenocarcinoma of the stomach： Low curative resection rate but favorable long-term outcomes after curative resection[J]. Gastric Cancer， 2019， 22（2）： 363–368.

[39] CHENG Y， DU M， ZHOU X， et al. High-grade papillary early gastric carcinoma with high risk for lymph node metastasis and poor prognosis： A clinicopathologic study of 96 cases among 1136 consecutive radical gastrectomies[J]. Am J Surg Pathol， 2021， 45（12）： 1661–1668.

[40] ZHANG C D， NING F L， ZENG X T， et al. Lymphovascular invasion as a predictor for lymph node metastasis and a prognostic factor in gastric cancer patients under 70 years of age： A retrospective analysis[J]. Int J Surg， 2018， 53： 214–220.

[41] SHIN S Y， KIM J H， KOOK M C， et al. Clinicopathologic features of submucosal papillary gastric cancer differ from those of other differentiated-type histologies[J]. Gut Liver， 2021， 15（1）： 44–52.

[42] MAKI S， YAO K， NAGAHAMA T， et al. Magnifying endoscopy with narrow-band imaging is useful in the differential diagnosis between low-grade adenoma and early cancer of superficial elevated gastric lesions[J]. Gastric Cancer， 2013， 16（2）： 140–146.

[43] SLOVIS N M. Atlas of equine endoscopy[M]. Amsterdam： Elsevier Science Health Science div， 2003.

[44] KANEMITSU T， YAO K， NAGAHAMA T， et al. The vessels within epithelial circle （VEC） pattern as visualized by magnifying endoscopy with narrow-band imaging （ME-NBI） is a useful marker for the diagnosis of papillary adenocarcinoma： A case-controlled study[J]. Gastric Cancer， 2014， 17（3）： 469–477.

[45] 范园， 李宏江， 陈修远， 等. CT纹理分析在胃癌中的应用研究[J]. 华西医学， 2020， 35（11）： 1404–1408.

[46] XU M， QIAO X， LI L， et al. Application of preoperative CT texture analysis in papillary gastric adenocarcinoma[J]. BMC Cancer， 2022， 22（1）： 1161.

[47] LIAN J， CHEN S， ZHANG Y， et al. A Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection and EMR for early gastric cancer[J]. Gastrointest Endosc， 2012， 76（4）： 763–770.

（收稿日期：2023–09–06）

（修回日期：2024–05–17）