2018—2022年耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌临床分布及耐药分析

黄小芬 蔡莺莺

[摘要] 目的 分析耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）的临床分布特征及对常用抗菌药物的耐药情况，为临床抗感染治疗提供参考依据。方法 回顾性分析台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院2018年1月至2022年12月培养分离出铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）的住院患者的临床资料，对检出CRPA菌株的临床科室、标本类型、患者年龄及常用抗菌药物的敏感度进行统计分析。结果 共收集到PA 1660株，其中CRPA 314株（18.92%）。CRPA菌株的检出率以2018年最高，检出科室以重症医学科、呼吸与危重症医学科为主，标本类型以痰液为主，患者年龄主要集中在61～80岁。药敏结果显示CRPA菌株对常用抗菌药物的耐药率均存在小幅度波动，对哌拉西林的耐药率均<40%，对替卡西林/克拉维酸的耐药率持续>50%，对氨基糖苷类药物和哌拉西林/他唑巴坦耐药率均<15%。结论 2018—2022年CRPA菌株检出率呈先下降后升高趋势。哌拉西林/他唑巴坦的耐药率5年来均低于15%，可优先用于临床经验性治疗。

[关键词] 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌；耐药率；临床分布；抗菌药物

[中图分类号] R378.99；R969.3      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.017

Clinical distribution and drug resistance analysis of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa from 2018 to 2022

HUANG Xiaofen1，2， CAI Yingying1，2

1.Department of Laboratory， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， Zhejiang， China; 2.Department of Laboratory， Enze Hospital， Taizhou Enze Medical Center （Group）， Taizhou 318050， Zhejiang， China

[Abstract] Objective The clinical distribution characteristics and drug resistance of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa （CRPA） were analyzed to provide reference for clinical anti-infection treatment. Methods The data of hospitalized patients with Pseudomonas aeruginosa （PA） cultured and isolated from Enze Hospital， Taizhou Enze Medical Center （Group） from January 2018 to December 2022 were retrospectively analyzed， and the clinical departments， specimen types， patient ages and sensitivity to commonly used antibiotics for CRPA strains were statistically analyzed. Results A total of 1660 strains of PA were collected， of which 314 strains （18.92%） were CRPA. The detection rate of CRPA strains was the highest in 2018. The detection departments were mainly intensive medicine， respiratory and critical care medicine. The specimen types were mainly sputum. The age of patients was mainly between 61-80 years old. According to the drug sensitivity， there were small fluctuations in the resistance rates of CRPA strains to common antibacterial drugs. The resistance rate of piperacillin was lower than 40%， while the resistance rate of ticarcillin/clavulanate was consistently higher than 50%. The resistance rates of aminoglycosides and piperacillin/tazobactam were lower than 15%. Conclusion From 2018 to 2022， the detection rate of CRPA strains decreased first and then increased. The resistance rate of piperacillin/tazobactam was lower than 15% in past 5 years， so it can be preferred for clinical empirical treatment.

[Key words] Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa; Drug resistance rate; Clinical distribution; Antibacterial drug

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）是一种广泛存在的非发酵革兰阴性杆菌，属于假单胞菌科，通常与环境和难治性医院获得性感染有关，当人体免疫力低下、定植部位改变或菌群失调时常导致严重感染[1]。该菌株极易对多种抗生素产生耐药性，属于世界卫生组织研究和开发新抗生素的重点病原体清单的“关键”类别[2]。碳青霉烯类抗生素作为目前抗菌谱最广的抗菌药物，被认为是重症感染经验性治疗的一线药物[3]。近年来随着耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）的不断增加，给临床治疗带来极大的困难与挑战。CRPA感染后治疗效果不佳，预后差，常导致高治疗费用和高死亡率。为及时准确地掌握CRPA的耐药变迁情况，以便采取更有效的治疗方案，改善患者预后，本文回顾性分析台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院2018—2022年CRPA的临床分布特征和耐药情况，以便为CRPA的感染控制和合理规范使用抗菌药物提供可靠的实验室依据。

1  资料与方法

1.1  一般资料

回顾性分析台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院2018年1月至2022年12月培养分离出PA的住院患者的临床资料，剔除同一患者、同一标本来源的重复菌株。本研究经台州恩泽医疗中心（集团）恩泽医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：K20240219）。

1.2  试剂与仪器

1.2.1  试剂  哥伦比亚血琼脂平板（购自温州康泰），水解酪蛋白琼脂（购自杭州滨和），药敏纸片（购自英国Oxoid），AST-GN335药敏卡（购自法国梅里埃），MS-CHCA基质液（购自法国梅里埃）。

1.2.2  仪器  Thermo CO2恒温培养箱，VITEK比浊仪，VITEK2 Compact全自动微生物分析仪，VITEK MS IVD 3.2质谱鉴定仪。

1.3  方法

通过VITEK MS IVD 3.2质谱仪对菌种进行快速鉴定，通过采用AST-GN335药敏卡经VITEK2 Compact全自动微生物分析仪测定细菌最低抑菌浓度，使用K-B纸片扩散试验测定氨曲南、庆大霉素、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶/阿维巴坦的敏感度，判定折点参照美国临床和实验室标准化协会M100文件，铜绿假单胞菌ATCC27853用作质控菌株。

1.4  统计学方法

采用WHONET 5.6软件导出相关数据，计数资料以株数（百分率）[n（%）]表示，两组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  CRPA菌株检出情况

2018—2022年共检出PA 1660株，其中CRPA 314株（18.92%）。2018—2022年CRPA的检出率呈先下降后升高趋势，其中2018年CRPA的检出率最高，2020年CRPA的检出率最低。5年间CRPA检出率比较差异无统计学意义（P>0.05），任意2年CRPA检出率比较差异均无统计学意义（P>0.05），见图1。

2.2  CRPA菌株的临床科室分布情况

CRPA主要分布在重症医学科、呼吸与危重症医学科，均为19.75%，其次为急诊（监护）科、神经外科、肝胆胰外科，CRPA菌株在其他科室的检出率均<5%，见表1。

2.3  CRPA菌株标本类型分布

CRPA菌株主要在痰液标本中分离检出，占比69.43%，其次为分泌物、尿液和肺泡灌洗液，见表2。

2.4  CRPA感染患者的年龄分布

CRPA感染患者主要集中在61～80岁，占比57.96%，其次为41～60岁，占比22.93%，见表3。

2.5  CRPA菌株的耐药性

CRPA菌株对临床常用抗菌药物的耐药率均存在小幅度波动。左氧氟沙星耐药率以2019年最高，达72.92%，头孢他啶、环丙沙星、头孢吡肟、哌拉西林的耐药率均以2021年最高，分别达58.33%、51.35%、41.33%、36.49%；在β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂中，替卡西林/克拉维酸的耐药率持续>50%，对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率维持在20%～50%，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率均<15%，氨曲南的耐药率呈逐年下降趋势，氨基糖苷类药物如庆大霉素、阿米卡星和妥布霉素的耐药率历年来均<15%，见表4。

3  讨论

PA是导致社区和医院感染的机会性病原菌，常引起呼吸道、泌尿道、皮肤和血液等感染。一般来说，PA的耐药机制可分为固有耐药、获得性耐药和适应性耐药，固有耐药包括外膜通透性降低、外排泵的表达及抗生素灭活酶的产生；获得性耐药通过抗性基因的水平转移或突变实现；适应性耐药是指在患者感染部位形成生物膜以限制抗生素进入细菌[4]。由于PA高水平和复杂的耐药机制，使得它已成为医院中分离出耐碳青霉烯类抗菌药物最常见的革兰阴性杆菌之一[5]。

本研究结果显示，2018—2020年CRPA的检出率呈下降趋势，与中国细菌耐药监测网所报道的一致，且本院CRPA的检出率低于同期全国平均水平[6-8]，分析原因可能与本院近年来注重院感宣传培训和监测管理、严格管控抗生素使用等因素有关，但2021—2022年CRPA的检出率又有所上升，可能与新型冠状病毒肺炎的暴发流行相关[9]。CRPA菌株主要分布在重症医学科、呼吸与危重症医学科，标本类型主要为痰液，患者年龄多集中在61～80岁，与国内多家医院报道相一致[10-12]。由此可见，该菌株主要定植于呼吸道，在免疫力低下或合并症较多的老年患者体内易诱发感染。王莹等[13]指出存在以下风险因素的患者极易感染多重耐药菌：①存在慢性肺部疾病；②意识和吞咽功能障碍；③有创机械通气时间较长；④低白蛋白血症，基础疾病较多的老年患者；⑤使用多种广谱抗菌药物；⑥重症监护病房入住时间长。因此，针对以上高风险患者，临床应减少侵入性操作，谨慎选择抗菌药物，必要时安排单人隔离病房以减少交叉感染。

从2018—2022年CRPA菌株对常用抗生素的药敏数据来看，左氧氟沙星、环丙沙星、头孢他啶、氨曲南持续保持较高的耐药率，可能与临床经验性用药频率高有关。对氨基糖苷类药物耐药率持续保持着较低水平，可归因于其不良反应较多，肾毒性较大，临床应用相对较少[14]。《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》[15]指出，对病情较轻的患者可单用β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂治疗，而本研究结果显示，历年来本院CRPA菌株对替卡西林/克拉维酸持续保持着较高耐药率，因此临床不推荐单独使用替卡西林/克拉维酸。

2018年，国外提出难治性耐药的概念，其表现为对所有碳青霉烯类、β-内酰胺类和喹诺酮类药物均不敏感[16]。2022年美国传染病学会针对难治性耐药PA的感染治疗推荐如下：在对非碳青霉烯类抗生素敏感时，应优先选择非碳青霉烯类药物，且应避免使用氨基糖苷类药物；对中度至重度疾病或感染源控制不佳者，可考虑使用新型β-内酰胺类药物，如头孢他啶/阿维巴坦；当出现难治性耐药PA时，可考虑将氨基糖苷类药物与新型β-内酰胺类药物联合使用[17]。结合本研究结果，对CRPA感染患者经验性治疗，可按以下顺序优先选择治疗药物：哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、哌拉西林、氨曲南、头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星、左氧氟沙星、氨基糖苷类药物，后续可根据患者病情和药敏试验结果进行调整或联合用药，而新型抗生素头孢他啶/阿维巴坦可作为储备药物用于治疗难治性耐药PA感染[18]。

综上，为避免CRPA菌株的大规模传播，甚至发展为难治性耐药PA，医疗卫生机构可从以下几个方面着手管控：①密切监测CRPA的检出来源、分布和耐药等情况，结合每例患者的病情进展和各类血流感染指标，把握合理有效的抗生素治疗方案；②加强医护人员无菌操作观念，制定强有力的感染控制措施，对医院内环境、患者周边环境、患者使用医疗器械等做好日常消毒工作；③培养大量科研人才进一步探索PA的致病机制和抗生素耐药机制，开发碳青霉烯酶表型或基因型快速检测方法，研究新型有效抗生素，为CRPA的抗感染治疗提供新途径。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–10–09）

（修回日期：2024–05–16）