血清vaspin诊断非创伤性股骨头坏死的临床价值

刘建 孙海忠 朱晓龙 韦标方

[摘要] 目的 探讨内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin）水平诊断非创伤性股骨头坏死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）的临床价值。方法 选取2022年11月至2023年5月于临沂市人民医院住院治疗的NONFH患者77例纳入坏死组，同期76名于本院健康体检者纳入正常组。比较两组受试者的一般资料、坏死组不同临床特征患者的血清vaspin水平。绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析血清vaspin诊断NONFH的价值。结果 坏死组患者的血清vaspin水平显著低于正常组（P<0.05）。双侧髋部患病者的血清vaspin水平显著低于单侧髋部患病者（P<0.05）。股骨头塌陷患者的血清vaspin水平显著低于未塌陷患者（P<0.05）。患者血清vaspin水平随着国际骨循环研究学会（Association Research Circulation Osseous，ARCO）分期的增加而降低（P<0.05）。血清vaspin水平与ARCO分期、视觉模拟评分法评分均呈负相关（P<0.05），与Harris髋关节评分呈正相关（P<0.05）。ROC曲线显示血清vaspin诊断NONFH的曲线下面积为0.868（95%CI：0.813～0.923，P<0.001），敏感度为82.9%，特异性为75.3%。结论 vaspin可作为诊断NONFH的潜在血清标志物，血清vaspin水平随着NONFH病程的进展呈下降趋势。

[关键词] Vaspin；非创伤性股骨头坏死；诊断标志物

[中图分类号] R681.8      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.016

Clinical value of serum vaspin in diagnosis of nontraumatic osteonecrosis of femoral head

LIU Jian1， SUN Haizhong2， ZHU Xiaolong1， WEI Biaofang2

1.Graduate School of Jinzhou Medical University， Jinzhou 121001， Liaoning， China; 2.Department of Femoral Head， Linyi Peoples Hospital， Linyi 276000， Shandong， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor （vaspin） level in the diagnosis of nontraumatic osteonecrosis of femoral head （NONFH）. Methods A total of 77 NONFH patients hospitalized in Linyi Peoples Hospital from November 2022 to May 2023 were included in necrotic group， and 76 healthy persons in our hospital during the same period were included in normal group. The general data of two groups were compared， and serum vaspin levels of patients with different clinical characteristics in necrotic group were compared. Receiver operating characteristic （ROC） curve was drawn to analyze the diagnostic value of serum vaspin in NONFH. Results The serum vaspin level in necrotic group was significantly lower than that in normal group （P<0.05）. Serum vaspin levels in patients with bilateral hip disease were significantly lower than those in patients with unilateral hip disease （P<0.05）. Serum vaspin levels in patients with femoral head collapse was significantly lower than that in patients without femoral head collapse （P<0.05）. The serum vaspin level decreased with the increase of Association Research Circulation Osseous （ARCO） stage （P<0.05）. Serum vaspin level was negatively correlated with ARCO stage and visual analogue scale score （P<0.05）， but positively correlated with Harris hip score （P<0.05）. ROC curve showed that the area under the curve of serum vaspin for NONFH was 0.868 （95%CI： 0.813-0.923， P<0.001）， sensitivity was 82.9%， specificity was 75.3%. Conclusion Vaspin can be used as a potential serum marker for the diagnosis of NONFH. With the progression of NONFH， the serum vaspin level tends to decrease.

[Key words] Vaspin; Nontraumatic osteonecrosis of femoral head; Diagnostic marker

非创伤性股骨头坏死（nontraumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH）是由各种原因导致的股骨头血供减少，使得骨细胞凋亡和骨小梁骨质流失，最终降低股骨头的承重能力，出现股骨头塌陷。多项研究表明股骨头坏死是一个多因素、连续性的病理过程，目前国内外学者认可的病理学说有基因倾向学说、血管内异常凝血、脂肪代谢异常、骨细胞凋亡学说等[1-3]。流行病学调查发现，目前国内股骨头坏死患者总数高达500万～750万，且每年新增患者数约10万，股骨头坏死的发病数量在髋关节病中高居首位[4]。由于临床上大量激素的使用和日常生活中过度饮酒，NONFH的发病率逐年升高。NONFH患者年龄多集中在30～50岁，病情发展迅速，多数患者就诊时已错失早期“股骨头保头”机会而不得已行髋关节置换术[5]。早期NONFH筛查主要采用核素扫描或磁共振成像，但价格昂贵且检查等待时间较长，因此，临床上亟需一种简单有效的方式来早期诊断股骨头坏死。

内脏脂肪组织来源的丝氨酸蛋白酶抑制剂（visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor，vaspin）属于脂肪因子家族成员，在人体脂肪组织、外周血单核细胞、血管平滑肌细胞等多种组织和细胞中广泛分布表达，参与机体多种疾病的发生。Wang等[6]研究表明vaspin可促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，调节老年人骨质疏松的发生。在骨关节炎患者的软骨、滑膜和骨赘中均检测到vaspin基因和蛋白表达，且患者血清vaspin水平较健康者降低。另外，动物实验证实vaspin注射进关节腔后可下调环氧化酶-2和前列腺素E2表达，抑制关节软骨炎症[7]。本研究旨在探究vaspin与NONFH的关系，为临床提供诊断NONFH的潜在血清标志物。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2022年11月至2023年5月于临沂市人民医院住院治疗的NONFH患者77例纳入坏死组。纳入标准：①符合《中国成人股骨头坏死临床诊疗指南（2020）》[8]中NONFH的诊断标准；②国际骨循环研究学会（Association Research Circulation Osseous，ARCO）制订的股骨头坏死分期Ⅰ～Ⅳ期；③特发性、酒精性和激素性致病，且为单因素致病；④年龄16～75岁。排除标准：①合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退等甲状腺相关疾病、脂肪肝及自身免疫性疾病等病症；②合并近期骨折、骨肿瘤、伴骨转移的恶性肿瘤、骨质疏松等骨科疾病；③髋关节或股骨有手术史者；④有髋部外伤史、类风湿疾病史、凝血障碍病史者；⑤妊娠期和哺乳期女性；⑥有严重基础疾病者。选取同期在本院健康体检且一般资料与坏死组相匹配的76名健康者纳入正常组。本研究经临沂市人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：YX200380），所有受试者均签署知情同意书。

1.2  评价指标

记录受试者的一般资料、发病病因、患病侧别，行影像学检查判断股骨头是否塌陷、ARCO分期。采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）和Harris髋关节评分评价髋关节疼痛及功能情况。

1.3  检测血清vaspin水平

两组受试者均禁食至少6h后，抽取8ml外周静脉血，分离血清，采用酶联免疫吸附测定法检测血清vaspin水平，试剂盒均购自武汉华美生物。

1.4  统计学方法

采用SPSS 24.0软件对数据进行统计分析，绘图使用GraphPad Prism 9.0软件。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t检验，坏死组内不同病因、ARCO分期比较采用单因素方差分析；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。血清vaspin水平与临床指标行Pearson或Spearman相关性分析。绘制受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析血清vaspin诊断NONFH的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组受试者的一般资料比较

两组受试者的性别、年龄、体质量指数比较差异均无统计学意义（P>0.05）。坏死组患者的血清vaspin水平显著低于正常组（P<0.05），见表1。

2.2  坏死组不同临床特征患者的血清vaspin水平比较

不同病因患者的血清vaspin水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。双侧髋部患病者的血清vaspin水平显著低于单侧髋部患病者（P<0.05）。股骨头塌陷患者的血清vaspin水平显著低于未塌陷患者（P<0.05）。患者血清vaspin水平随着ARCO分期的增加而降低（P<0.05），见表2。

2.3  血清vaspin水平与临床资料的相关性分析

患者血清vaspin水平与ARCO分期呈负相关（r=–0.623，P<0.05），与Harris髋关节评分呈正相关（r=0.568，P<0.05），与VAS评分呈负相关（r=–0.569，P<0.05），见图1。

2.4  血清vaspin诊断NONFH的价值

ROC曲线显示血清vaspin诊断NONFH的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.868（95%CI：0.813～0.923，P<0.001），最佳临界值为160.40pg/ml，敏感度82.9%，特异性75.3%；血清vaspin预测股骨头塌陷的AUC为0.821（95%CI：0.726～0.917，P<0.001），最佳临界值为157.75pg/ml，敏感度64.3%，特异性85.7%，见图2。

3  讨论

NONFH是一种潜在的破坏性疾病，目前国内NONFH在股骨头坏死中的比例逐年升高，患病群体有年轻化趋势[9-10]。早期NONFH症状隐匿，当出现明显症状时往往已到晚期，此时股骨头塌陷，出现髋关节功能障碍，不得不行关节置换手术，但术后并发症、假体的使用寿命及高昂的手术费给患者家庭和社会带来沉重的负担[11]。

vaspin是一种有益的抗炎脂肪因子。李雯等[12]研究发现vaspin通过上调磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）信号通路降低血管内皮炎症因子的表达，延缓血管内皮细胞的凋亡。王宏伟等[13]通过动物实验证实vaspin可通过抑制炎症反应调控成骨和骨吸收之间的平衡，从而避免骨质疏松的发生。除此之外，陈坤等[14]在大鼠实验中发现vaspin可通过Wnt/β-catenin信号通路促进成骨分化基因碱性磷酸酶、RUNX2 mRNA表达，促使骨髓间充质干细胞的成骨分化。Wang等[15]发现vaspin可通过促进PI3K/Akt信号通路促进骨髓间充质干细胞的增殖，且呈剂量依赖关系。Kamio等[16]通过大鼠实验提出vaspin可通过抑制破骨细胞产生组织蛋白酶K和金属蛋白酶-9减少骨基质蛋白的降解，从而抑制骨吸收。研究发现vaspin可上调凋亡抑制蛋白Bcl-2和下调凋亡诱导蛋白Bax表达，从而抑制成骨细胞凋亡[17-18]。

本研究发现，NONFH患者血清vaspin水平明显低于健康者。不同病因的NONFH患者血清vaspin水平无差异，双髋患病者血清vaspin水平低于单髋患病者，股骨头塌陷者血清vaspin水平低于未塌陷者，vaspin水平随着ARCO分期增加而降低。血清vaspin水平与Harris髋关节评分呈正相关，与ARCO分期和VAS评分呈负相关。ROC曲线分析显示血清vaspin对诊断NONFH和预测股骨头塌陷有一定的敏感度和特异性。骨代谢是一个复杂的过程，研究显示vaspin可抑制瘦素诱导的基质金属蛋白酶产生，进一步降低一氧化氮和肿瘤坏死因子-α的表达，从而起到保护软骨细胞的作用。vaspin可降低破骨细胞T细胞核因子1的活性，减少破骨细胞生成。因此，笔者推测血清vaspin水平降低可影响成骨细胞、破骨细胞炎症反应和代谢平衡，进一步抑制成骨分化并促进骨细胞凋亡，增强骨吸收，导致股骨头坏死。

综上，NONFH患者的血清vaspin水平降低；血清vaspin水平诊断早期NONFH有一定价值，可作为诊断NONFH的潜在血清标志物。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–10–24）

（修回日期：2024–05–08）