WBSCR22在肿瘤恶性生物学行为中的研究进展

王莉 赵海燕

本期导读  目前，中国的恶性肿瘤发病人数、死亡人数持续上升，2022年估计的恶性肿瘤新发病例和死亡人数与前几年相比有所增加，恶性肿瘤每年所致的医疗花费超过2200亿，肿瘤仍是中国的重大公共卫生问题。肿瘤发病人数的增长一是归因于人口老龄化，二是随着公众肿瘤预防意识的提升和更便捷的医疗条件，越来越多的居民主动参加肿瘤体检及国家筛查早诊早治项目，更多的肿瘤病例被及时检出。死亡数的增长则更多是由于人口老龄化导致的。虽然在肿瘤筛查和治疗方面已取得较大进展，但肿瘤的发生、发展机制复杂，至今仍未完全明确。本期特别关注从锌指蛋白对肿瘤干细胞的调控作用、WBSCR22和P2X7变异体对肿瘤生物学行为的影响、Warburg效应在肿瘤耐药中的作用等多个方面阐述肿瘤的发生、发展、耐药等病理机制，为临床寻找新的治疗靶点提供参考。

[摘要] Williams-Beuren综合征染色体区域22（Williams-Beuren syndrome chromosome region 22，WBSCR22）是一种核糖体RNA甲基转移酶，参与核糖体的成熟过程。近年来，越来越多的研究表明RNA修饰在肿瘤的发生发展中发挥重要调节作用；WBSCR22参与肿瘤细胞的生长、转移和侵袭过程，但其在肿瘤恶性生物学行为中的具体作用机制尚未完全明确。本文对WBSCR22在不同类型肿瘤中的表达及作用机制进行综述，旨在从恶性肿瘤发生的RNA修饰角度为控制肿瘤细胞的增殖和转移及寻找新的治疗分子靶点等提供理论参考。

[关键词] 恶性肿瘤；Williams-Beuren综合征染色体区域22；RNA修饰

[中图分类号] R730.23      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.028

恶性肿瘤已成为危害中国公民健康的三大疾病之一。统计数据显示，2016年中国恶性肿瘤死亡病例数为241.35万例，其中男性患者死亡153.07万例，女性患者死亡88.28万例[1]。受人口老龄化、不健康生活方式、食品安全和生态环境破坏等因素影响，中国肿瘤的发病率持续升高。Williams-Beuren综合征染色体区域22（Williams-Beuren syndrome chromosome region 22，WBSCR22）是一种核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）甲基转移酶，亦是可促进核糖体成熟的调节因子[2]。现已证实WBSCR22与肿瘤细胞的生长、转移和凋亡有关，参与肿瘤的发生、发展、化疗药物耐受及代谢异常等过程。本文对WBSCR22在不同类型肿瘤中的表达及作用机制研究进展作一综述，旨在从恶性肿瘤发生的RNA修饰作用角度为控制肿瘤细胞的增殖和转移及寻找新的治疗分子靶点等提供理论参考。

1  WBSCR22的结构与功能

WBSCR22是Williams-Beuren综合征中缺失的26个染色体区域基因之一，位于第7对染色体长臂近端（7q11.23）。Williams-Beuren综合征由染色体7q11.23区域间质缺失或重复引起，具有复杂的表型特征[3]。WBSCR22包含一个核定位信号域和一个S-腺苷基甲硫氨酸依赖性甲基转移酶折叠[4]。WBSCR22是一种rRNA甲基转移酶，是rRNA上的N7-甲基鸟苷修饰，参与前rRNA的加工及核糖体40S亚基的生物合成[5]。WBSCR22可介导人18S rRNA中G1639的N7-甲基化[6]。WBSCR22影响18S rRNA加工的后期步骤。WBSCR22的消耗对18S rRNA合成的动力学有较强影响。WBSCR22的消耗可延迟18S rRNA的形成[7]。WBSCR22在40S亚基生物发生中的功能与其作为RNA甲基转移酶的功能无关[6]。研究发现WBSCR22与TRMT112（tRNA methyltransferase activator subunit 11-2）协作，并通过26S蛋白酶体泛素化途径降解[8]。WBSCR22可调控组蛋白甲基化，如糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链蛋白启动子中组蛋白3赖氨酸79（H3K79）和H3K9甲基化[9]。另有研究发现WBSCR22通过启动子区域核心组蛋白H3K9甲基化抑制锌指蛋白Zac1表达，进一步抑制p53转录活性，抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞转移[4]。

2  WBSCR22相关调节因子及调节机制

2.1  协同TRMT112

TRMT112是一种进化保守型蛋白，可作为参与rRNA、转运RNA、DNA和蛋白质甲基化的不同甲基转移酶的辅助因子[10]。WBSCR22和TRMT112存在于核质中，TRMT112是WBSCR22的交互伙伴，可增强WBSCR22的稳定性；WBSCR22与TRMT112形成异二聚体甲基转移酶复合物，参与前rRNA的加工及核糖体40S亚基的生物合成，同时发挥监视作用，识别错误组装的核糖体并快速清除[7]。

2.2  抑制Zac1

锌指蛋白Zac1是一种C2H2锌指转录因子，通过G1期阻滞和诱导细胞凋亡发挥抗细胞增殖的作用[11]。WBSCR22的表达水平与Zac1呈负相关。WBSCR22通过抑制p53共激活因子Zac1抑制p53依赖性细胞凋亡，促进脉管系统肿瘤细胞的存活[4]。

2.3  负向调节ISG15

干扰素刺激基因15（interferon-stimulated gene 15，ISG15）是一种参与蛋白酶体降解的泛素修饰蛋白。在胰腺癌中，ISG15是WBSCR22的下游靶点，WBSCR22可负向调节ISG15转录，过表达WBSCR22可显著降低ISG15启动子的活性，使ISG15水平显著降低[12]。

2.4  调节糖皮质激素受体

WBSCR22是一种新型的糖皮质激素受体调节剂，通过控制新型糖皮质激素受体对靶点的作用，影响或执行新型糖皮质激素受体指导的组蛋白甲基化，调节糖皮质激素受体的功能。WBSCR22可结合糖皮质激素受体共激活因子GRIP1，但并不与糖皮质激素受体结合。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）通过驱动保守赖氨酸残基的泛素化抑制WBSCR22蛋白的表达，而WBSCR22的抑制可进一步抑制胰岛素激素受体的转导[9]。

2.5  WBSCR22参与调控细胞铁死亡

WBSCR22基因的表达可影响细胞中过氧化物的水平，但并不影响Fe2+浓度。WBSCR22可抑制脂质过氧化物的清除，使过氧化物蓄积于细胞内，进而促进细胞铁死亡。WBSCR22可作用于细胞膜上胱氨酸/谷氨酸转运蛋白系统Xc-转运体，作用于线粒体外膜电压依赖性阴离子通道等，调控细胞铁死亡[13]。

2.6  调控自然杀伤细胞

研究证实WBSCR22是微RNA（microRNA，miRNA）-146b-5p的直接靶标，二者呈负向调节。过表达miR-146b-5p可抑制WBSCR22的表达，而WBSCR22的表达一旦恢复便显著逆转miR-146b-5p的过表达[14]。miR-146a通过靶向抑制核因子κB信号通路调节自然杀伤细胞中IFN-γ的产生，进而调控自然杀伤细胞的活性状态，两者相互作用对肿瘤细胞的杀伤及促进凋亡等过程起重要作用[15]。

3  WBSCR22在不同类型肿瘤中的表达及作用

3.1  宫颈癌

研究发现敲除WBSCR22的宫颈癌细胞较未敲除WBSCR22的对照细胞生长得慢，提示WBSCR22对宫颈癌细胞生长至关重要。核糖体合成与细胞生长紧密相关。肿瘤细胞分裂活动较为活跃，其对核糖体的需求更高，敲除WBSCR22导致核糖体合成受限，肿瘤细胞生长变缓[16]。

3.2  胶质瘤

脑胶质瘤是神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，起源于脑部神经外胚层，其恶性程度高、血管丰富，且与正常脑组织无明显界限，是神经系统预后较差的肿瘤。研究显示WBSCR22在脑胶质瘤细胞中表达越高，患者的预后越差，提示WBSCR22是反映脑胶质瘤预后的不良指标[17]。WBSCR22的过表达促进胶质瘤细胞的生长、侵袭和迁移。此外，研究发现WBSCR22下调降低神经胶质瘤细胞中β-连环蛋白和周期蛋白D1的水平。当WBSCR22过表达时，观察到相反的效果，提示WBSCR22在神经胶质瘤细胞中对肿瘤发挥促进作用[18]。

3.3  胰腺癌

Khan等[12]研究发现WBSCR22的过表达在体内和体外研究中均可显著抑制胰腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，抑制肿瘤发生，且WBSCR22的表达水平与胰腺癌患者的总生存率相关，其可作为胰腺癌预后的预测因子之一。

3.4  结直肠癌

WBSCR22在结直肠癌组织的表达显著升高。高表达WBSCR22的结直肠癌患者总生存期显著短于低表达者，WBSCR22高表达是结直肠癌患者总生存的独立风险预测因子。奥沙利铂是结直肠癌治疗的主要化疗药物，奥沙利铂耐药是影响结直肠癌疗效的重要因素。研究发现下调WBSCR22可使结直肠癌细胞对奥沙利铂敏感，抑制WBSCR22可能是降低结直肠癌患者奥沙利铂耐药的潜在治疗策略[19]。

3.5  乳腺癌

WBSCR22在浸润性乳腺癌中呈高表达。WBSCR22高表达可促进乳腺癌向肺和肝脏转移，其机制是WBSCR22的异位表达可促进脉管系统肿瘤细胞的存活，促进肿瘤细胞转移，但并不影响肿瘤细胞的增殖；而敲低乳腺癌细胞中的WBSCR22可减少肿瘤细胞的转移[4]。

3.6  肝癌

在一项研究DNA甲基化影响肝癌细胞凋亡和细胞周期进程的研究中，筛选出包含WBSCR22在内的6种基因，上述6种基因可参与细胞增殖、细胞分化、细胞周期进程、信号传导、转录调控、DNA和RNA修饰等生物学过程，其在肝癌中的低甲基化表明其可作为新的抗肿瘤靶标。WBSCR22的缺失可导致肿瘤细胞的生长和侵袭性减弱，但其具体作用机制尚需进一步验证[20]。

3.7  食管癌

异常代谢是食管癌发生的主要驱动力之一。食管癌基因和代谢物通路研究发现，在5个食管癌预后基因中，WBSCR22位于代谢网络中心，高表达WBSCR22者的生存时间显著短于低表达者[21]。

3.8  肺癌

在非小细胞肺癌中，WBSCR22的表达水平升高。在一项WBSCR22对化疗药物敏感度的研究中，敲低非小细胞肺癌细胞H1299和H460中的WBSCR22，发现6种化疗药物的敏感度差异较大，提示WBSCR22对化疗药物敏感度的影响取决于细胞类型和抗肿瘤药物。这可能与WBSCR22通过抑制p53依赖性细胞凋亡、促进肿瘤细胞转移相关[2]。

3.9  骨髓瘤

一项关于多发性骨髓瘤基因组规模的致死率研究证实，WBSCR22是影响多发性骨髓瘤细胞存活的主要基因之一，WBSCR22在正常个体和原发性多发性骨髓瘤中的表达水平均上调，其可促进多发性骨髓瘤细胞的增殖和活性。在功能测试中，WBSCR22的缺失可抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖，WBSCR22是多发性骨髓瘤细胞的特异性脆弱基因，有作为潜在治疗靶点的潜力[22]。

4  小结与展望

综上所述，WBSCR22在大多数恶性肿瘤中高表达，可促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，导致肿瘤细胞对奥沙利铂耐药；而抑制WBSCR22后肿瘤细胞的增殖和转移能力减弱。研究表明，WBSCR22的表达水平在不同类型的肿瘤中均出现上调，敲除WBSCR22可抑制宫颈癌、胶质瘤、肝癌等多种肿瘤细胞的增殖和转移。但在胰腺癌中，WBSCR22的过表达却可抑制胰腺癌细胞的增殖。WBSCR22在肿瘤中的作用机制不尽相同，尚需进一步研究。WBSCR22可作为新型的肿瘤诊断和预后标志物，并有望成为肿瘤治疗的新靶点。但目前还存在一些亟需解决的难题：①WBSCR22在恶性肿瘤中的具体作用机制尚不清楚；②对WBSCR22及其相关调控机制缺乏全面深入的研究；③尚未发现高效且特异的WBSCR22抑制成分。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–09–12）

（修回日期：2024–05–19）