伊伐布雷定联合达格列净治疗射血分数保留型心力衰竭的临床疗效

杨立 龚光远 罗浩

摘要 目的： 观察伊伐布雷定联合达格列净治疗射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的临床疗效。 方法： 选取146例HFpEF病人为研究对象，采用随机数字表法将病人分为对照组（73例）和观察组（73例）。在常规治疗基础上，对照组予以达格列净治疗，观察组在对照组基础上加用伊伐布雷定治疗。比较两组治疗前和治疗6个月后心功能指标、H2FPEF评分、24 h心率、6 min步行试验（6MWT）、氨基末端脑钠肽前体（NT.proBNP）、CD40L、血管细胞黏附因子.1（VCAM.1）、白细胞介素1β（IL.1β）及肿瘤坏死因子.α（TNF.α）水平；观察两组不良反应、6个月内再住院率及全因死亡率。 结果： 与对照组治疗后比较，观察组治疗后左室射血分数（LVEF）升高，左室舒张末期内径（LVEDD）及左室收缩末期内径（LVESD）降低，但差异无统计学意义（ P ＞0.05）。与治疗前比较，两组治疗后6MWT延长，H2FPEF评分、24 h心率和NT. proBNP水平及CD40L、VCAM.1、IL.1β、TNF.α降低，差异有统计学意义（ P ＜0.05）； 与对照组治疗后比较，观察组治疗后6MWT延长，H2FPEF评分、24 h心率和NT.proBNP水平及CD40L、VCAM.1、IL.1β、TNF.α降低，差异有统计学 意义（ P ＜0.05）。观察组不良反应发生率、6个月内再住院率和全因死亡率低于对照组，但差异无统计学意义（ P ＞0.05）。  结论： 伊伐布雷定联合达格列净可改善HFpEF病人临床疗效，减轻炎症反应，且无明显不良反应发生。

关键词  射血分数保留型心力衰竭；伊伐布雷定；达格列净；炎性因子；心功能

doi：  10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.023

心血管病研究数据显示，2019年我国心血管病患病人数约为2.9亿例，其中心力衰竭是心血管疾病的终末期，患病人数约为1 250万例，是导致心血管疾病病人死亡的主要原因之一  ［1］ 。目前，心力衰竭分为射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）、射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）和射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）。HFpEF发病率较高，约占心力衰竭病人的50%，3～5年可进展为HFrEF，如何早期有效诊治至关重要  ［2］ 。HFpEF发病机制尚未明确，有研究显示，交感神经、炎症反应、神经内分泌系统等激活，造成心肌细胞损伤，导致心室重塑，是重要的环节  ［3］ 。其中，心率升高是上述系统激活后产生的直接后果，可增加心肌耗氧量，减少心肌灌注，同时也是心力衰竭病人死亡的独立危险因素  ［4］ 。因此，降低心率是HFpEF病人治疗的重要目标和改善预后的关键因素。

伊伐布雷定通过抑制窦房结If电流，降低窦房结自律性，从而减缓心率，在心力衰竭病人心率控制及预后改善方面可显著获益  ［5］ 。达格列净是钠.葡萄糖转运蛋白2抑制剂，除降糖外，具有抑制心力衰竭病人心室重塑、改善预后的作用，已作为心力衰竭病人重要的治疗药物之一  ［6］ 。上述两种药物联用对HFpEF病人临床治疗效果如何，相关研究较少。本研究观察伊伐布雷定联合达格列净治疗HFpEF的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2021年1月—2022年4月中国人民解放军陆军军医大学大坪医院就诊的HFpEF病人146例，其中男82例，女64例，年龄52～72岁。采用随机数字表法将病人分为对照组（73例）和观察组（73例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（ P ＞0.05），详见表1。

纳入标准：符合2016年欧洲心脏病学会指南发布的HFpEF诊断标准  ［7］ ；窦性心律，心率≥75次/min。排除标准：急性心功能不全病人；血压＜90/60 mmHg或有休克临床表现的病人；存在窦房结综合征、房室传导阻滞的病人；严重肝、肾功能不全的病人；对本研究药物过敏的病人。本研究获得医院伦理委员会批准，并获得病人知情同意。

1.2 研究方法

所有病人入院后均给予常规抗心力衰竭药物，如利尿剂、血管紧张素酶抑制剂等。对照组在常规治疗基础上加用达格列净（国药准字J20170039，阿斯利康制药有限公司生产，规格：每片5 mg），每次5 mg，每日1次口服。观察组在对照组基础上加用伊伐布雷定（批号：H20150217，法国施维雅制药公司生产，规格：每片5 mg），每次5 mg，每日2次口服。两组均治疗6个月。

1.3 观察指标

1）记录两组治疗前后H2FPEF评分，评分标准：体质指数＞30 kg/m 2计2分；阵发性或持续性心房颤动计3分；年龄＞60岁计1分；高血压（服用两种或两种以上降压药）计1分；肺动脉高压（多普勒超声心动图显示肺动脉收缩压＞35 mmHg）计1分；充盈压（多普勒超声心动图E/e′＞9）计1分。低评分（0～1分）：HFpEF可能性低；中等评分（2～5分）：需进一步检查明确；高评分（6～9分）：HFpEF可能性高。2）采用超声心动图测定各组治疗前后心功能，心功能指标包括左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）及左室收缩末期内径（LVESD）。3）采用动态心电图测定病人治疗前后24 h心率。4）采用6 min步行试验（6MWT）测量病人治疗前后6 min内平地快速步行的距离。5）采用化学发光法检测治疗前后氨基末端脑钠肽前体（NT.proBNP）水平；采用酶联免疫吸附测定法检测治疗前后CD40L、 血管细胞黏附因子.1（VCAM.1）、 白细胞介素1β（IL.1β）及肿瘤坏死因子.α（TNF.α）水平。6）观察不良反应（心动过缓、恶性呕吐、皮疹等）、6个月内再住院率及全因死亡率发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（ x  ± s ）表示，采用  t 检验；定性资料以例数、百分比（%）表示，采用 χ  2检验。以 P ＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后心脏超声相关指标比较

与对照组治疗后比较，观察组治疗后LVEF升高， LVEDD和LVESD降低，但差异无统计学意义（ P ＞ 0.05）。详见表2。

2.2 两组治疗前后H2FPEF评分、24 h心率、6MWT及NT.proBNP比较

与治疗前比较，两组治疗后6MWT延长，H2FPEF评分、24 h心率和NT.proBNP水平降低，差异有统计学意义（ P ＜0.05）。与对照组治疗后比较，观察组 治疗后6MWT延长，H2FPEF评分、24 h心率和 NT.proBNP水平降低，差异有统计学意义（ P ＜0.05）。详见表3。

2.3 两组治疗前后炎性指标比较

与治疗前比较，两 组治疗后CD40L、VCAM.1、IL.1β 及TNF.α水平降低，差异有统计学意义（ P ＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组治疗后CD40L、VCAM.1、 IL.1β及TNF.α水平降低，差异有统计学意义（ P ＜0.05）。 详见表4。

2.4 两组药物不良反应及预后情况比较

观察组药物不良反应发生率、6个月内再住院率 和全因死亡率低于对照组，但差异无统计学意义 （ P ＞0.05）。详见表5。

3 讨 论

心力衰竭已成为影响病人生活质量的全球流行性疾病，给医疗系统造成巨大负担。随着人口老龄化，心力衰竭患病率显著增加，约75%的心力衰竭发生在老年人群  ［8］ 。既往中华医学会心血管病学分会发布了心力衰竭治疗指南，主要药物包括肾素.血管紧张素.醛固酮拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂等，尽管现有的药物和三腔起搏器植入治疗可减缓心力衰竭的发展并改善心功能，一定程度可改善病人预后，但随着病情的进展，上述治疗方法的临床获益显著降低。针对心力衰竭病人，特别是HFpEF病人，如何在原有治疗方法基础上，提高临床疗效，改善预后，是临床的研究重点。

既往认为HFpEF的病理生理基础是舒张功能障碍，其决定因素是心室肌壁僵硬度增加和顺应性降低，继而引起左室舒张末期压力升高和心室充盈功能障碍  ［9］ 。近年来，人们逐渐认识到HFpEF是一种复杂的多器官综合征，伴有左室收缩功能不全、骨骼肌功能异常、自主神经功能及全身性血管功能障碍等。HFpEF伴随的多器官损害导致全身性促炎反应，继而引起全身性微血管炎症及心肌纤维化  ［10］ 。

达格列净作为降糖药，除了应用于糖尿病病人外，在心力衰竭病人的治疗方面表现出了巨大潜力。有研究显示，达格列净可一定程度逆转心力衰竭病人心室重构，改善预后，降低全因死亡率  ［11］ 。既往研究显示，心力衰竭病人临床获益与心率降低程度密切相关，β受体阻滞剂可显著降低心率，减少心肌耗氧，进一步降低心力衰竭病人再住院率和死亡率  ［12］ 。这些临床获益一定程度无法改善心力衰竭病人运动能力和生活质量，其中负性肌力作用不容忽视。

伊伐布雷定是一种新型减慢心率的药物，主要抑制窦房结If通道，在不影响心脏传导和复极化情况下选择性减慢心率，改善左心室舒张期充盈，减少心肌耗氧量  ［13］ 。对HFpEF病人，伊伐布雷定联合达格列净是否可进一步改善临床疗效及预后，相关研究报道较少。本研究结果显示，伊伐布雷定联合达格列净可显著改善HFpEF病人临床疗效，主要表现为6MWT和LVEF显著改善，NT.proBNP和心率显著降低。有研究显示，机体炎症反应激活可促进心肌重塑，参与心力衰竭的发生及发展过程  ［14］ 。CD40L、VCAM.1、IL.1β和TNF.α是炎症反应激活的重要标志物，CD40L可激活T细胞，促进下游多种炎性因子释放，VCAM.1参与并放大了免疫应答效应，对B细胞及T细胞的激活发挥辅助调节作用  ［15］ 。本研究结果显示，伊伐布雷定联合达格列净可抑制机体炎症反应，降低外周血炎性指标水平，进而抑制心肌重塑。本研究结果还显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（ P ＞0.05），说明伊伐布雷定联合达格列净安全性较好；联合用药是否可改善病人长期预后，还需增加样本量及延长病人观察时间进一步探讨。

综上所述，伊伐布雷定联合达格列净可显著改善HFpEF病人临床疗效，减轻炎症反应，且无明显不良反应发生。

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（收稿日期：2023.01.11）

（本文编辑 薛妮）