慢性乙型肝炎低病毒血症患者转阴的影响因素与治疗策略探讨

陶学萍 李丽娇 漆阳红 邓勇 欧书强

【摘要】 目的：对慢性乙型肝炎（CHB）低病毒血症患者转阴的影响因素进行分析，并对相关治疗策略进行探讨。方法：选取2019年1月—2022年1月于萍乡市第二人民医院感染科就诊的接受一线核苷（酸）类似物（NAs）药物进行抗病毒治疗的CHB患者120例为研究对象。恩替卡韦或富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗36周后，采用随机数字表法将未转阴患者（HBV DNA≥10 IU/mL）分为联合组（n=19）、换药组（n=19）、维持组（n=20），并采用不同治疗方案治疗12周，收集三组的一般资料，比较三组LLV的发生情况、HBV DNA、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）及肝硬度值（LSM）。同时，比较转阴患者与LLV患者的临床基线资料，并采用多因素logistic回归分析影响LLV发生的因素。结果：治疗36周后，CHB患者转阴62例，转阴率为51.67%，未转阴患者58例，占比48.33%。三种不同治疗方案中，维持组的LLV发生率最高，为85.00%，其次为联合组和换药组，分别为26.32%、10.53%。三组LLV发生率、HBeAg、HBsAg、LSM比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，年龄、HBsAg、HBeAg、LSM均是影响LLV转阴的因素（P<0.05）。结论：目前临床上的一线NAs药物治疗对LLV患者的转阴率还需要进一步的提高，可通过改变治疗的药物或联合其他NAs药物来提高患者的转阴率，对于LLV患者的治疗方案还仍需要进一步的讨论和改进。

【关键词】 慢性乙型肝炎 低病毒血症 一线核苷（酸）类似物

Discussion on Influencing Factors and Treatment Strategy of Negative Conversion in Chronic Hepatitis B Patients with Low-level Viremia/TAO Xueping， LI Lijiao， QI Yanghong， DENG Yong， OU Shuqiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（15）： -166

[Abstract] Objective： To analyze the influencing factors of negative conversion in chronic hepatitis B （CHB） patients with low-level viremia， and to discuss the related treatment strategies. Method： A total of 120 CHB patients who received antiviral therapy with first-line nucleos （t） ide analogues （NAs） drugs in Department of Infectious Disease， Pingxiang NO.2 People's Hospital from January 2019 to January 2022 were selected as the study objects. After 36 weeks of treatment with Entecavir or Tenofovir Disoproxil Fumarate， patients who did not turn negative （HBV DNA≥10 IU/mL） were divided into combination group （n=19）， change drug group （n=19） and maintenance group （n=20） by random number table method， and they were treated with different treatment plans for 12 weeks. General data of the three groups were collected. The incidence of LLV， HBV DNA， hepatitis B e antigen （HBeAg）， hepatitis B surface antigen （HBsAg） and liver stiffness measurement （LSM） of the three groups were compared. At the same time， the clinical baseline data of patients with negative conversion and LLV were compared. Multivariate logistic regression analysis was used to discuss the factors affecting the negative conversion of LLV. Result： After 36 weeks of treatment， 62 patients with CHB turned negative， the negative rate was 51.67%， and 58 patients did not turn negative， accounting for 48.33%. Among the three different treatment regimens， the incidence of LLV in maintenance group （85.00%） was the highest， followed by combination group （26.32%） and change drug group （10.53%）. There were significant differences in the incidence of LLV， HBeAg， HBsAg and LSM among the three groups （P<0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that age， HBsAg， HBeAg and LSM were all factors that affected the negative conversion of LLV （P<0.05）. Conclusion： The current clinical first-line NAs drug therapy still needs to further improve the negative conversion rate of LLV patients， and it can be improved by changing the therapeutic drugs or combining with other NAs drugs. The treatment plan for LLV patients still needs further discussion and improvement.

[Key words] Chronic hepatitis B Low-level viremia First-line nucleos （t） ide analogues

First-author's address： Department of Infectious Disease， Pingxiang NO.2 People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.15.038

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是患者感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）而引起的肝脏疾病，是我国常见的慢性传染病之一，其主要通过性、母婴、血液和体液等途径传播[1]。CHB是肝纤维化、肝癌、肝硬化等肝脏疾病的重要诱导因素，目前临床上使用核苷（酸）类似物[nucleos（t）ide analogues，NAs]来控制患者病情的发展，缓解肝脏的进一步损伤[2]。但已有许多研究证实CHB患者NAs抗病毒治疗过程中，存在着低病毒血症（low-level viremia，LLV），且LLV与多种临床不良结局有关[3]。目前国内外关于LLV的相关定义暂无统一标准，国内专家提议对其定义为：CHB患者接受恩替卡韦（Entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（Tenofovir Alafenamide Fumarate，TAF）等药物治疗48周后，排除依从性问题及病毒突变耐药的问题，若患者血清HBV脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，HBV DNA）用定量聚合酶链反应[quantitative polymerase chain reaction（qPCR）]于最低检测限度为10 IU/mL仍可检测到但总体水平<2 000 IU/mL，将其定义为LLV患者[4]。本研究旨在通过对LLV发生的影响因素进行分析，并在治疗过程中对治疗策略进行改进及总结，改进CHB LLV的治疗策略。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2022年1月于萍乡市第二人民医院肝病科门诊就诊的120例接受NAs抗病毒治疗的CHB患者为研究对象。（1）纳入标准：①年龄≥18岁；②符合文献[5]中CHB诊断标准，且经临床诊断确诊；③接受规范NAs抗病毒治疗时长≥12个月。（2）排除标准：①合并其他肝脏疾病或相关病毒（如除HBV外的其他肝炎病毒、HIV等）感染；②合并自身免疫疾病、癌症、严重基础疾病；③肾功能不全；④HBV病毒耐药；⑤对研究所用药物过敏。本研究经本院医学伦理委员会批准。家属或其本人知晓试验并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均采用ETV（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg）或TDF（生产厂家：成都倍特药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20163436，规格：300 mg）进行为期36周的治疗，ETV口服1次/d，0.5 mg/次，TDF口服1次/d，300 mg/次。

治疗结束后根据转阴情况（HBV DNA<10 IU/mL

为转阴），对未转阴患者进行下一步的治疗方案的制订。采用随机数字表法将未转阴患者分为联合组（n=19）、换药组（n=19）和维持组（n=20），联合组采用ETV联合TDF口服治疗，ETV口服1次/d，0.5 mg/d，TDF口服1次/d，300 mg/次；换药组将ETV或TDF更换为TAF（生产厂家：Patheon Inc，注册证号：国药准字H20180060，规格：25 mg）口服治疗，25 mg/次，1次/d；维持组保持原有治疗方案不变。三组均继续进行治疗12周。

1.3 观察指标及判定标准

采用CobasAmpliPrep/CobasTaqMan HBV v2.0试剂及其仪器（德国罗氏诊断公司）进行HBV DNA高灵敏度定量检测，检测下限为10 IU/mL[6]。采用化学免疫发光法[试剂盒均由博奥赛斯（天津）生物科技有限公司提供]定量检测血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）水平；采用肝脏瞬时弹性成像技术进行肝硬度值（liver stiffness measurement，LSM）测定。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。以率（%）表示计数资料，采用字2检验；以（x±s）表示计量资料，采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，行非参数Friedman检验；采用多因素logistic回归分析影响LLV发生的影响因素。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CHB患者转阴情况及基线资料

治疗36周后，120例CHB患者转阴62例，转阴率为51.67%，未转阴患者58例，占比48.33%。三组年龄、性别、体重指数（BMI）、HBV DNA、HBeAg、HBsAg、LSM比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 经不同方案治疗12周后CHB患者转阴情况

三种不同治疗方案中，维持组LLV发生率最高，为85.00%，其次为联合组和换药组，分别为26.32%、10.53%。三组LLV发生率、HBeAg、HBsAg、LSM水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 LLV患者与转阴患者的临床资料比较

120例CHB患者，转阴96例，占比80.00%，为转阴组；发生LLV 24例，占比20.00%，为LLV组。两组年龄、BMI、HBeAg、HBsAg、LSM比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 影响LLV发生的多因素logistic分析

以LLV发生（0=无，1=有）为应变量，年龄、BMI、HBsAg、HBeAg、LSM为自变量，进行多因素logistic因素分析。结果显示，年龄、HBsAg、HBeAg、LSM均是影响LLV转阴的因素（P<0.05）。见表4。

3 讨论

据相关统计，全世界大约有2.57亿例CHB患者，我国HBV感染者约占普通人群的10%，CHB仍是目前肝脏疾病相关死亡的主要原因[7-9]。NAs药物依旧是CHB的主要治疗药物，目前已有多个强效抗病毒和低耐药性药物已被推荐为CHB治疗的一线药物[10]。但是随着核酸检测技术的发展，越来越多的患者于治疗过程中被检测出HBV DNA长期呈低水平状态。有研究表明，使用一线抗病毒药物时，仍有20%～40%的患者的血清中存在低水平HBV DNA的表达[11]。程齐齐等[12]的研究中，CHB患者通过48周治疗后，LLV发生率为25.6%，本研究结果的LLV发生率为20.00%，与之接近。目前LLV发生的机制尚未明确，可能与药物或宿主的免疫功能有关，但值得肯定的是目前的抗HBV病毒治疗效果并不能令人十分满意，对于CHB的治疗方案调整还需要相关的深入研究。

本研究中，治疗36周后对未转阴的CHB患者进行治疗方案的调整，采用更换TAF药物继续治疗12周的患者的效果整体较优。欧洲肝脏研究学会（EASL）曾提出，一线NAs治疗过程中，出现平台期（HBV DNA水平不再下降）时，可以更换另一种一线NAs药物进行治疗[13]。其原理是通过药物变更来降低病毒的耐药性，但目前的研究多集中于ETV或TDF的单药治疗，对于在治疗期间进行换药的研究较少[14]。不同的换药时期对于治疗效果的影响也有不同效果，陈文辉等[15]的研究结果显示，CHB患者在治疗36周后，其丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶等血清学指标及转阴率与治疗48周后较为接近，表明CHB患者在采用单药治疗36周后其疗效开始出现下滑。对于CHB患者治疗的换药时期，可以考虑在治疗的第36周后，观察患者的HBV DNA、HBeAg、HBsAg等指标水平，进行合理的治疗策略变更后再进行12周的治疗，从而降低LLV的发生率。另外，联合组的疗效也优于维持单药治疗组，这可能是由于长期的单药治疗导致病毒耐药性的增加有关。

目前已有多个研究表明CHB患者在使用一线NAs药物治疗长时间后未能有效实现HBV的抑制，存在应答不佳的情况，而国内CHB相关指南对于该情况也未有统一的共识[16-17]。经治疗后出现LLV的情况，可以考虑使用TAF进行更换治疗。Li等[18]的研究显示换用TAF进行治疗时CHB的转阴率要高于维持单药治疗，且无明显不良反应的升高。Ji等[19]和Zeng等[20]的研究也显示TAF在LLV患者的治疗中具有良好的疗效。本研究结果还显示，年龄也是影响LLV患者转阴的因素，对于不同年龄层的患者，对其采取不同的NAs药物或剂量可能对其LLV转阴有一定的提升，但目前相关研究较少，还需要进一步的深入研究。

综上所述，一线NAs药物仍是治疗CHB患者的首选治疗药物，但仍有不低的LLV发生率，目前现有的治疗方案需要一定的改进，可在治疗的36周后，对治疗方案进行调整并继续治疗12周，可以减少LLV的发生。治疗方案的改进可考虑进行多种NAs药物或增加干扰素联合治疗、更替药物等，需要注意的是，NAs药物均存在一定的副作用，在联合应用时需注意对患者的影响，避免引起患者的不适从而增加治疗难度。本研究的样本容量有限，研究结果存在一定的局限性，对于LLV患者的治疗方案还需要进一步的研究。

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（收稿日期：2023-09-26） （本文编辑：陈韵）