心血管疾病记忆效应的研究进展

郭霭桐 王凤荣

摘要介绍心血管疾病中记忆效应的起源以及发展，总结归纳其产生的因素及作用，探讨记忆效应存在的两面性。得出氨氯地平及他汀对心脏预后会产生有益的记忆效应，高糖、吸烟及肥胖等危险因素会带来不良的代谢记忆。从伏毒损络和治未病的中医学术思想对记忆效应进行论述，为预防重大心血管事件的发生提供新思路，为未来中医药从记忆代谢方面治疗心血管疾病提供新方向。

关键词心血管疾病；记忆效应；伏毒损络；治未病；终点事件；综述

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.015

随着人口老龄化，情绪压力增大及不良生活习惯逐渐增多等，心血管疾病（cardiovasculardisease）成为影响人群发病率和死亡率的主要原因，占世界死亡人数的30%。因此，需要对心血管疾病的危险因素进行强化管理以降低其患病概率及减少死亡人数。一些学者认为，在血管损伤发生之前的疾病早期进行严格控制是影响心血管疾病结局的重要因素［1］。我国心血管系统疾病高发，严重影响人们的生活质量，降低心血管疾病的发病率与死亡率是长期以来需要解决的艰巨任务。记忆效应的发现和发展提供了新的思路和方向，有助于解决在治疗上实现长期获益、改善疾病的转归。

1记忆效应的起源与发展

“记忆”现象最早被描述于1987年，并且定义这种现象为“代谢记忆（metabolicmemory）”或“记忆效应（legacyeffect）”［2］。记忆效应为即使长时间停止干预后，强化控制作用对疾病的结果或并发症持续有益的现象。这个概念的基础是，身体基本上可以长时间的“记住”控制期。医学中的“记忆效应”一词首次用于糖尿病护理的背景下，当时发表的糖尿病控制和并发症试验（DCCT）［34］和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）［5］这两项著名的糖尿病管理试验的长期随访结果验证了“记忆效应”的存在。随后，在一些降脂试验中也观察到了这种“记忆效应”［68］。

“心脏代谢记忆”是基于临床证据提出的，在近些年的大型随机对照试验（RCTs）结果及其随访期分析，系统地揭示心脏代谢记忆的临床相关性，解释了即使在临床试验停止后治疗结果的持续获益如何持续存在，提示了代谢记忆的概念不能仅限于抗高血糖治疗，而且可以扩展到降脂和抗高血压治疗，甚至生活方式的改变［9］。根据这一新概念可以看出，代谢和心血管风险环境的直接影响、短期影响以及长期影响都非常重要。因此，从长远来看，早期和强化干预高血糖、血脂异常和高血压的治疗，也可以对心血管结局产生有益的影响［10］。与之相反，早期发现异常后靶向治疗失败可能与随后危及生命的心血管事件有关。通过检索心脏代谢记忆相关文献发现，短暂强化降糖很容易诱导抑制糖尿病微血管病的记忆，而抑制大血管病的记忆往往在试验后随访期间表现得更为明显；短暂的强化降低低密度脂蛋白胆固醇对降低心血管事件的风险具有长期的有益作用；短暂的强化降压通常可有效形成抑制心血管事件的记忆，并且对降低慢性心力衰竭的风险具有特别强烈的影响［11］，这系统揭示了心脏代谢记忆临床相关性。

盎格鲁斯堪的纳维亚心脏结局试验（AngloScandinavianCardiacOutcomeTrial）Legacy研究报道了在最初的ASCOT试验中对英国参与者进行16年随访后的死亡率结果。研究结果表明，使用基于钙通道阻滞剂的治疗方案和他汀类药物降脂对死亡率的长期有益影响，即接受氨氯地平治疗的病人在试验结束后10年以上的卒中死亡人数较少，接受阿托伐他汀的病人因心血管死亡的占比较小。总之，ASCOTLegacy研究支持血压和胆固醇干预措施与心血管结果的长期益处有关的观点［12］。随着记忆效应现象不断在降压、他汀治疗等长期随访研究中被发现，有学者系统分析了记忆效应现象的相关文献，发现有21篇文献被判定为描述积极的记忆现象［11］，分别涉及糖尿病、高血压和血脂异常，但这些研究基本基于药物干预，而在饮食干预、生活方式干预等方面的相关研究目前尚少。

通过临床试验可以看出，在记忆效应的试验中观察时间往往超过10年之久，可以认为“记忆效应”能够长期持续对心血管产生影响，而且目前尚没有确定证据证明是否在短期内存在“记忆效应”。虽然有足够的数据表明，强化干预心血管危险因素后存在记忆效应；但并不等同于所有危险因素均可带来这种影响，并且可能受到病人自身特征、疾病持续时间和所进行干预类型的影响，未来仍需更多试验进行完善。

2辨证看待记忆效应

目前记忆效应的病理生理学机制尚不明确，但研究发现记忆效应也具有两面性，从在应用药物干预治疗方面来看，早期强化治疗产生的记忆效应可以作为一种保护机制为心血管带来益处，但是一些不健康的生活方式和危险因素产生的记忆效应反而会带来危害，例如既往肥胖、高血压、高血糖和吸烟史被认为会对心血管事件的发生持续产生有害影响。有研究表明，完全戒烟后的人群与未曾吸烟的人群相比，仍然有较高的心血管事件发生风险，吸烟者的吸烟行为仍然会持续一段时间对心血管造成损害，这种风险损害会持续几年才会降低至未吸烟者水平［13］。同样，在研究肥胖对肾病的影响中，发现即使肥胖人群减肥后的体重达到正常范围，既往的肥胖依旧是糖尿病肾病的危险因素，会加速糖尿病肾病的进展［14］。长期高血糖的病人，即使控制血糖恢复到正常水平，对大血管带来的损害依旧持续存在。在新生儿期的盐摄入量可以影响以后的血压［15］。为了尽可能避免损伤性的记忆效应带来的危害，要保持良好的健康生活习惯，尽可能预防疾病发生，尽早对存在危险因素的人群进行健康管理。

3伏毒损络理论探讨记忆效应

在“代谢记忆”促进大血管病变的过程中，糖尿病大血管病变主要损害的是包括心脏主动脉、冠状动脉在内等大中动脉，动脉粥样硬化（AS）是其基本病理改变，氧化应激是其主要发病机制，也是产生以及维持代谢记忆的基础［1617］。动脉粥样硬化作为心血管疾病的病理基础，是受内皮细胞功能损害、脂代谢紊乱、氧化应激增强、线粒体功能异常、糖基化终末产物（AGEs）生成等多因素共同影响的复杂疾病［18］。现代医家从多角度构建中医药治疗动脉硬化的学术观点，“毒痹心脉”就是其中之一，毒既是病理产物又是致病因素，可由中医中的痰、瘀郁结日久所化生［19］，同时有学者结合现代科研成果提出了烟毒、脂毒、糖毒等概念。中医认为“伏毒损络”与“代谢记忆”均具有“伏而不觉”的特征［20］。

内毒产生的前提是伏邪，“伏毒”隐匿而缠绵，藏于微而成于著，久病耗伤正气，正虚则无以驱邪外出，日久聚集可形成痰毒、脂毒、糖毒等病理产物痹阻脉络，脉络血行不畅，行滞而瘀，聚成瘀毒，瘀阻血行，不通则痛，且损伤脉络，出现脉搏坚的病理改变［21］。“脉络”遍布全身，运行血液，其形态和功能与人体解剖学中的血管相似，因而是为血管病变。在此病机指导下可运用活血化瘀、祛痰通络等治法调控氧化应激反应，并且从糖尿病的早期通过影响细胞“代谢记忆”来减少对血管造成损伤，减缓血管病变进程。梁清芝等［20］提出“伏邪潜藏糖脂痰瘀内生蓄积成毒毒损脉络脉搏坚”与现代西医学“高糖代谢记忆氧自由基过生氧化应激增强血管内皮损伤动脉粥样硬化”的发病机制有相似之处，为中医治疗糖尿病大血管病变提供新的思路，也运用中医理论在中医学方面对“记忆效应”进行了系统的阐述。

基于高糖影响大血管病变的伏邪损络理论下不良记忆效应，吸烟、高脂作为心血管疾病的危险因素被人体长期摄入，加之正气亏虚，浊瘀之邪藏于人体，逐渐积累，气血行涩，久聚成瘀；津液失布，气化无力，水液运行失调，凝聚成痰。痰瘀互结，黏附心脉而化解不易，出现恶行循环，最终致气血痹阻不通，不通则痛，形成胸痹心痛。其中病理因素是痰瘀浊之邪，伏邪藏匿于心脉壁管之中［22］。

4“治未病”在现代心血管事件链中的作用

“不治已病治未病”是我国卫生界最早遵循的“预防为主”的战略思想，“治未病”一词首见于《黄帝内经》中《素问·四气调神大论篇第二》：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也”。“治未病”提倡未病先防、既病防变、瘥后防复，不仅在预防疾病上起着重要作用，也是现代临床治疗原则。“治未病”在理论层面上经过现代医家在中医与现代医学方面进行了积极的整合，使其理论内涵更加丰富，广泛运用在心血管疾病等各个领域中［23］。

中医“治未病”中“未病”“欲病”“已病”“瘥后”4个重要时点可以与美国著名心脏病学专家Braunwald教授提出心血管事件链中的不同阶段相对应［24］。“未病”即指既往无心脏病史，无心血管疾病家族病史，无高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等心血管疾病危险因素的健康人群，及时管控心血管事件链的上游，未病先防此人群的危险因素，预防吸烟、高血糖等危险因素带来的不良记忆效应造成持续性危害。“欲病”是指已经存在吸烟、高脂血症、高血压等危险因素，但尚未患心脏疾病，这时应尽早调控危险因素，对此类人群应用如他汀、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物降低血脂、调控血压，即使在危险因素解除后停止用药，药物对血管内皮产生的良好记忆仍能持续一段时间带来益处，降低心血管事件死亡风险。“已病”是指已经出现心血管疾病，对此类人群在积极治疗的同时刺激机体产生良好的代谢记忆并延长该记忆存在的时间，也要尽可能减少甚至阻断不良的“代谢记忆”带来的危害。“瘥后”即病情平稳阶段，仍需积极控制危险因素，稳定并保持产生的良好记忆，改善预后。有研究证明，由仲景名方大柴胡汤化裁而来的通脉降浊煎剂能有效抑制动脉粥样硬化的形成［25］，基于治未病的核心理念“未病先防，既病防变”进行早期干预治疗对即使没有明显的临床症状，但动脉粥样硬化的证据已经存在的动脉硬化前期病变的人群非常重要。

5小结

不同降压药物的降压效果及在预防心血管疾病方面的作用存在差异［12］，如在ASCOTLegacy研究中以氨氯地平为基础的治疗组脑卒中减少。虽然同样存在记忆效应，但其有效作用时间与应用药物的早晚有关，在心血管疾病和全因死亡率方面，与二级预防相比，使用他汀类药物进行一级预防的记忆效应似乎更大，提示了长期预防对这些病人的重要性［7］。在药物的作用时间方面，随着试验后随访观察时间的延长，试验后记忆效应带来的益处逐渐减少，表明长期持续降压、降脂治疗以提供最佳的心血管保护非常重要［26］。

目前中医在心脏有益记忆效应方面相关资料尚少，虽然目前很多中药已被证明能够有效降压、降脂，改善心血管疾病预后，减少终点事件的发生［27］，但在中医治疗后的相关长期随访资料依旧匮乏，伏毒损络理论下的记忆效应为后续研究提供了方向，为中医药在记忆效应方面治疗心血管疾病提供了理论依据。

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（收稿日期：20230906）

（本文编辑郭怀印）

作者单位辽宁中医药大学（沈阳110032）

通讯作者王凤荣，Email：wfr925@126.com

引用信息郭霭桐，王凤荣.心血管疾病记忆效应的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：10511053.