中医药治疗遗忘型轻度认知障碍随机对照试验的结局指标分析

杜毅达 李成福 何春颖 陈芷妍 陈文洁 詹敏 扈潇华 李雨桐 孙林娟 郑晓瑛

摘要目的：评价目前中医药治疗遗忘型轻度认知障碍随机对照试验结局指标的现状，为未来核心指标集研究提供依据。方法：计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WanFangDatabase）、重庆维普（VIP）、PubMed、EMbase和theCochraneLibrary等6个数据库，同时追踪已检出文献的参考文献，收集中医药治疗遗忘型轻度认知障碍的随机对照试验。按照预先设定的纳入和排除标准由2名评价员独立筛选文献并提取资料，描述纳入的随机对照试验结局指标的使用情况。结果：纳入的23篇文献共使用了26个疗效指标，居前5位的疗效指标依次为：简易精神状态量表（MMSE）评分18篇（78.3%）、蒙特利尔认知评估（MoCA）量表14篇（60.9%）、中医证候积分量表14篇（60.9%）、日常生活和社会能力评估（ADL）量表10篇（43.5%）、临床疗效6篇（26.1%）。78%的研究访视时间在3个月之内。结论：中医药治疗遗忘型轻度认知障碍的随机对照试验在结局指标的选择、测量和报告方面存在较大异质性。建议进行核心指标集的研究，完善随机对照试验疗效指标评价体系。

关键词遗忘型轻度认知障碍；中医药；随机对照试验；结局指标

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.008

轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）是常见的神经系统退行性病变，指有记忆障碍和（或）轻度的其他认知功能障碍，但个体的社会职业或日常生活功能未受影响，亦不能由已知的医学或神经精神疾病解释，是介于正常老化与轻度痴呆之间的一种临床状态［1］。MCI包含多种转归可能，既可稳定或好转，也可能进一步转化为痴呆。MCI对于痴呆的早期诊断和预测具有非常重要的意义［2］。

遗忘型轻度认知障碍（amnestictypemildcognitiveimpairment，aMCI）是MCI的一个亚型，临床表现以记忆损害为主，其他认知领域相对保持完整，多进展为阿尔茨海默病（AD）［3］。有研究表明，aMCI病人执行功能的3个核心成分（工作记忆、任务转换和反应抑制）也都出现明显的衰退［4］，伴随抑郁、淡漠及焦虑等精神行为症状［5］，严重影响患病中老年人群的身心健康。中医药治疗aMCI具有一定优势，往往通过对疾病相关指标的测量和分析来体现，但由于临床研究结果报告的标准化问题导致后续证据合成困难，不同研究间结局指标差异较大，难以在相同结局指标层面上进行比较［6］。为分析中医药治疗aMCI临床随机对照试验的疗效评价指标现状，本研究检索近5年发表的中医药治疗aMCI临床随机对照研究，整理所有研究的评价指标并分析其存在的问题，为构建aMCI核心指标集提供基线数据。

1资料与方法

1.1文献检索

计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WanFangDatabase）、重庆维普（VIP）、PubMed、EMbase和theCochraneLibrary等6个数据库，同时追踪已检出文献的参考文献。检索时限为2018年1月1日—2023年2月28日，检索时间为2023年3月1日。检索策略为主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：遗忘型轻度认知障碍，轻度认知障碍，轻度认知损害，轻度认知功能障碍，中药，中成药。英文检索词包括：cognitivedysfunction，mildcognitiveimpairment，amnestictypemildcognitiveimpairment，traditionalChinesemedicine，Chinesematerialmedica，herbal。

1.2纳入标准

1）研究类型：随机对照试验；2）研究对象：符合aMCI诊断标准的病人；3）干预措施：中药方剂或中成药等中药相关疗法，对照措施不做限制；4）评价指标：纳入研究采用的全部评价指标；5）语言限定为中文或英文。

1.3排除标准

1）合并其他疾病及并发症的研究；2）针灸、推拿等物理疗法作为干预措施的研究；3）未明确报告aMCI诊断标准的研究；4）重复发表的文献。

1.4文献筛选与资料提取

2名研究者独立检索出文献后导入NoteExpress软件查重，阅读标题和摘要以排除明显不符合纳入标准的研究，其余文献阅读全文后进行判断。筛选后2名研究者独立应用EpiData3.1软件提取资料：1）研究的基本信息，如标题、发表杂志、第一作者、作者单位等；2）研究对象的基线特征，如人口学特征（如年龄、性别等）以及临床特征（如病程、中医证候等）；3）干预措施，如用药的名称、剂量、疗程等；4）评价指标，如测量方法、测量节点、随访等。数据录入完成后进行双录入核查比对，如有分歧则与第3名研究者讨论解决。

2结果

2.1文献检索结果

文献检索得到了2765篇潜在相关文献。在阅读文献的标题和摘要时，发现并删除了231篇诊断不符的文献，2127篇干预措施不符的文献，以及3篇重复发表的文献，保留40篇文献。随后阅读全文筛选，排除17篇文献（研究对象为非遗忘型认知障碍病人6篇；非中药作为主要干预措施9篇；非随机对照试验2篇）。最后共纳入23项随机对照试验。

2.2纳入研究的基本特征（见表1）

注：①为临床症状/体征指标；②为中医证候积分（连续变量）指标；③为临床疗效（分类变量）指标；④为生活质量指标；⑤为血液生化学指标；⑥为神经影像学指标；⑦为肠道菌群丰度检测；⑧为安全性指标。

2.3结局指标

2.3.1指标域

参考《中医药临床试验核心指标集研制技术规范》［6］，将纳入文献中的结局指标按照中医病证、症状/体征、理化检测、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件等项目进行整理，分析各项结局指标占全部纳入文献的比例，得到的指标域见表2。

2.3.2指标频次

纳入的23篇文献共使用了26个疗效指标，排前5位的疗效指标依次为：MMSE评分18篇（78.3%）、MoCA量表14篇（60.9%）、中医证候积分量表14篇（60.9%）、ADL量表10篇（43.5%）、临床疗效6篇（26.1%）。纳入研究中对安全性指标关注度最高的是血液检测，包括血常规、肝肾功能等，占47.8%（11/23）。详见表2。

2.3.3观测节点

纳入的23篇研究中最长访视时间为48周，最短的访视时间为3周，访视时间在1个月内（包括1个月）的研究有3篇（13.0%），1～2个月的研究有1篇（4.3%），2～3个月的研究15篇（65.2%），4篇（17.4%）研究随访时间为6个月，1篇（4.3%）随访时间大于1年。

3结论

选择合适的评价指标是临床研究设计的重要内容，由于临床研究中疾病和治疗的复杂性，部分指标的适用范围及特点不明确，设计临床试验时选用评价指标多凭借主观经验，具有盲目性和随意性，指标差异大导致同类研究结果不能合并或比较，选择性报告偏倚等问题，为避免这些问题，应加快对核心指标集的研究。核心指标集（coreoutcomeset，COS）是临床试验都应该测量和报告的、最少的、共识的指标集合［6］。本研究对近5年发表的中医药治疗aMCI评价指标进行整理、分类及统计，发现原始研究采用的指标有较多问题。

3.1指标数量差异问题

单个研究使用的指标，少则2个，多则7个，数据选择离散度大，且指标组合不规范，原始研究中2个指标或多个指标同时使用的随意性大。

3.2指标规范性问题

体现中医特色的全局疗效评价指标没有统一标准。中医证候积分等连续性变量在研究中被转化为等级资料，多分为显效、有效、无效、加重或恶化等不同等级，最终多以总有效率、临床疗效的形式进行描述。这些评价标准的制定具有较大的主观性，疗效评估结果也容易产生偏倚，这可能会影响研究结果的可靠性。

3.3指标观测节点问题

临床试验中观测节点和随访时间的设计需要综合考虑适应证、临床试验目的、主要疗效指标和给药方案等因素。本研究纳入的文献治疗周期为3周至12个月，多数研究访视时间较短，访视节点不统一，未报道预实验。大部分研究未进行随访，或随访时间较短，不足以体现药物的治疗效果。少数研究未报告安全性指标。另外，部分研究中纳入病人的年龄跨度大（18～85岁），对于不同年龄段的人群，aMCI的发病机制不同，治疗作用机制可能也不同，应精炼年龄段，减少误差。

4建议

4.1评价指标的选择

为了更好地评价中药对MCI病人认知康复的影响，需要进行更多高质量的随机设计研究，特别是考虑隐蔽分配、盲法评估、治疗意向分析和样本量计算。干预后应考虑随访期，以确定中药的长期效果。推进核心指标集的研究和普及，缩小同类研究指标间的差异，使得同类研究结果能合并或比较。临床研究结果特别是同类别的临床研究的高质量系统评价/Meta分析结果是指导临床医疗共识的重要证据。选择评价指标应兼具实用性和重要性，选择能反映病人、医生或政策制定者等不同主体的需求的评价指标，重视指标与疾病的内在相关性，贴近临床决策的需求。除了从研究的周期、指标检测难易程度、费用等方面考虑，也要重视对长期、重大重点事件的观察。

4.2评价指标的测量

临床研究中，评价指标的测量应满足稳定可靠、简便易行的基本要求，将测量误差控制在最小范围。纳入本研究的部分文献中，测量工具和测量方法缺乏规范，甚至使用自拟的不公认的方法评估中医临床症候等。对于多中心的临床研究，要加强对中心之间测量差异的控制，提升数据的可靠性和稳定性。

合理规划评价指标的测量节点。中药干预措施产生效应与疗程有时效性，这是反映中药作用特点的重要内容，也是临床实践需要的关键信息。因此，评价指标的测量节点应适应中药的起效规律，同时符合疾病的转归规律。避免慢性病疗程不足的问题。专家共识建议对MCI进行随访［30］。

4.3评价指标的报告

规范合理进行评价指标的报告，描述清楚，减少同一指标在不同报告中存在的差异。另外研究指标选择性报告偏倚，对阳性结果的倾向导致发表偏倚，也可能会误导临床决策。

综上所述，临床研究在选择评价指标时，需要遵循一定的规范和流程，从干预措施的作用规律和疾病转归两个方面思考，提升临床研究方案的科学性和重要性。要实现这些目标，迫切需要对疾病核心指标集的研究，即建立一套评价指标的遴选和共识的方法。

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（收稿日期：20230514）

（本文编辑郭怀印）

基金项目中国中医科学院科技创新工程资助项目（No.C12021A01302）

作者单位1.北京中医药大学研究生院（北京100029）；2.中国人口与发展研究中心；3.中国中医科学院研究生院；4.中国中医科学院西苑医院（北京100091）；5.中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院

通讯作者孙林娟，Email：sunlinjuan888@163.com

引用信息杜毅达，李成福，何春颖，等.中医药治疗遗忘型轻度认知障碍随机对照试验的结局指标分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：10111015.