恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗帕金森病的临床研究

邓楚珺 王燕燕 陆燕 陈慧泽 袁菁 孟胜喜

摘要目的：观察恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗帕金森病（PD）的临床疗效。方法：选取2020年1月—2022年12月上海市第六人民医院收治的PD病人，采用随机数字表法将其随机分为对照组和观察组。对照组给予多巴丝肼片治疗，观察组采用恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗。两组疗程均为12周。治疗后进行疗效评价，比较两组治疗前后帕金森病综合评分表（UPDRS）评分、帕金森病生活质量量表（PDQ39）评分、脑区血流量、步态，并检测两组治疗前后血清肿瘤坏死因子α（TNFα）、白介素（IL）6、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽过氧化酶（GSHPx）、脑源性神经营养因子（BDNF）、血浆谷氨酸（Glu）及γ氨基丁酸（GABA）水平。结果：观察组总有效率为88.71%，高于对照组的60.66%（P＜0.01）。与治疗前比较，两组治疗后UPDRS评分、PDQ39评分均明显下降，步长、步速、脑区血流量及转身角速度均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；与对照组比较，观察组治疗后UPDRS评分、PDQ39评分均明显下降，步长、步速、脑区血流量及转身角速度均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，两组治疗后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；与对照组比较，观察组治疗后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗PD的疗效优于单用多巴丝肼片，可降低PD病人血清TNFα、IL6及MDA水平，升高血清SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平。

关键词帕金森病；恒清Ⅳ号方；炎症；氧化应激

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.007

帕金森病（Parkinson′sdisease，PD）的主要症状为运动迟缓、僵硬、肢体震颤和姿势步态异常等，同时伴有睡眠障碍、嗅觉减退、焦虑、抑郁和便秘等多种非运动特征［1］。PD全人群发病率约为0.3%，我国65岁以上人群中PD总体患病率为1700/10万，其患病率随年龄增加而升高。目前PD治疗主要以口服拟多巴胺类药物为主，但只能缓解症状，不能控制和预防疾病的进展，而且容易诱发异动症和症状波动，降低病人的依从性和满意度。中医药具有多靶点、多通路、多途径、多层次作用的特点和优势，且副作用小，在PD的防治中发挥着越来越重要的作用。恒清Ⅳ号方是本课题组经过长期临床总结和反复验证治疗PD疗效确切的经验方。本研究观察恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗PD病人的临床疗效，为中医药防治PD提供循证医学依据。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2020年1月—2022年12月上海市第六人民医院收治的PD病人128例，符合《中国帕金森病的诊断指南》（2016版）［2］中PD的诊断标准。采用随机数字表法分为对照组与观察组，每组64例。试验过程中，对照组有2例病人主动退出，1例病人依从性差，不能配合完成而退出，共完成61例；观察组有2例因未完成既定的疗程而退出，共完成62例。最终完成该研究共123例。两组病人一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。本研究经上海市第六人民医院医学伦理委员会批准。

1.2纳入标准

符合《中国帕金森病的诊断指南（2016版）》［2］中PD的诊断标准；年龄60～85岁，性别不限；未曾使用过复方左旋多巴制剂；病人自愿参与本研究且签署知情同意书。

1.3排除标准

合并脑血管意外、严重心肝肾功能不全、重症肺炎、恶性肿瘤等严重基础病；过敏体质或对本试验治疗过敏；存在严重精神病或其他无法配合量表评价及治疗；已经参与其他临床试验。

1.4剔除标准

未按试验要求进行治疗；资料缺失或不全者而影响判断者。

1.5脱落标准

依从性差，不能配合完成；发生其他严重疾病或并发症；出现严重不良反应或不良事件，无法继续完成；病人或家属主动退出或撤回知情同意书。

1.6治疗方法

对照组口服多巴丝肼片（商品名：美多芭，上海罗氏制药有限公司生产，国药准字：H10930198，批号：YT0853，规格：每片0.25g），每次半片，前7d，每日2次；第8天～第14天，每日3次，第15天～第21天，每日4次，此后维持本剂量。观察组在口服多巴丝肼片的基础上给予恒清Ⅳ号方治疗，组方：熟地黄20g，淫羊藿20g，黄芪15g，肉苁蓉10g，龟板15g，地龙10g，天麻15g，丹参10g，川芎10g，当归10g，白芍10g。由上海市第六人民医院中药房提供。中药水煎液，塑料包装，每剂200mL。每日1剂，分早晚2次温服。两组疗程均为12周。

1.7观察指标

1.7.1帕金森病综合评分表（UnifiedParkinson′sDiseaseRatingScale，UPDRS）［3］

UPDRS共4项：UPDRSⅠ（精神、行为、情绪）、UPDRSⅡ（日常生活能力）、UPDRSⅢ（运动检查）、UPDRSⅣ（治疗并发症）。总分0～147分，评分越高提示PD越严重。

1.7.2帕金森病生活质量量表（Parkinson′sDiseaseQuestionnaire，PDQ39）［4］

PDQ39包括身体活动（10项）、日常生活能力（6项）、精神健康（6项）、屈辱感（4项）、社会支持（3项）、认知（4项）、交流（3项）和躯体不适（3项）8个维度，共计39项，每项评分0～4分，0分表示从不，4分表示总是或根本不能做。总分0～156分，评分越高表明生活质量越差。

1.7.3脑区血流量

选择美国通用电气公司GE8排螺旋CT机分别测量双侧基底节区、顶叶及额叶血流量，并进行定量分析。

1.7.4步态评估

于治疗前后对两组病人的步态进行评估，包括观察10m直线距离的步长、平均步速以及转身角速度。

1.7.5实验室指标

分别于治疗前后采集病人空腹静脉血20mL，注入乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，在4℃下以3000r/min的速度离心10min，离心半径15cm，采用酶联免疫吸附试验及配套试剂盒检测血清肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、白介素（interleukin，IL）6、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化酶（glutathioneperoxidase，GSHPx）、脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）、血浆谷氨酸（glutamicacid，Glu）及γ氨基丁酸（γaminobutyricacid，GABA）水平，试剂均由美国Sigma公司提供。

1.8疗效评价标准

参照《中国帕金森病的诊断标准（2016年版）》［2］的相关内容制定疗效评价标准，分为显效、有效、无效3级。显效：治疗后病人UPDRS评分降幅＞45%；有效：治疗后病人UPDRS评分降幅为15%～45%；无效：治疗后病人UPDRS评分降幅＜15%。

1.9统计学处理

采用SPSS25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；定性资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效比较

对照组总有效率为60.66%，观察组总有效率为88.71%，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。详见表2。

2.2两组治疗前后UPDRS评分比较

与治疗前比较，两组治疗后UPDRS评分均较治疗前明显下降，且观察组治疗后UPDRS评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表3。

2.3两组治疗前后PDQ39评分比较

与治疗前比较，两组治疗后PDQ39评分均较治疗前明显下降，且观察组治疗后PDQ39评分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表4。

2.4两组病人步态指标比较

与治疗前比较，两组治疗后步长、步速及转身角速度均较治疗前明显增加，且观察组治疗后步长、步速及转身角速度均较对照组增加，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表5。

2.5两组脑区血流量比较

与治疗前比较，两组治疗后顶叶、额叶、基底节脑区血流量均较治疗前明显增加，且观察组治疗后顶叶、额叶、基底节脑区血流量较对照组明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表6。

2.6两组治疗前后TNFα、IL6、SOD、GSHPx及MDA水平比较

两组治疗后血清TNFα、IL6及MDA水平均较治疗前下降，SOD及GSHPx水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。与对照组比较，观察组治疗后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD及GSHPx水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表7。

2.7两组治疗前后血清BDNF、Glu及GABA水平

两组治疗后血清BDNF、Glu及GABA水平均较治疗前升高，且观察组治疗后血清BDNF、Glu及GABA水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表8。

2.8两组不良反应发生率比较

对照组不良反应发生率为8.20%，观察组不良反应发生率为8.07%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表9。

3讨论

PD可归属于中医学“颤振”“颤证”“振掉”“振栗”等范畴。《素问·至真要大论》：“诸风掉眩，皆属于肝”。PD病位在脑，与肾相关，因瘀血导致脉络痹阻而致病。其病机为本虚邪实，本虚主要是肝肾阴虚、气血两亏，邪实则主要为瘀血。在治疗过程中注重滋阴益气补血、活血祛瘀。

恒清Ⅳ号方是课题组基于中医基础理论、通过长期临床观察总结并反复验证的治疗PD疗效确切的中药复方，已申请了国家专利（专利号：ZL202010499896.8）。恒清Ⅳ号方由熟地黄、淫羊藿、黄芪、肉苁蓉、龟板、地龙、天麻、丹参、川芎、当归、白芍组成，全方共奏补益肝肾、滋阴益气补血、活血祛瘀之功。

现代药理研究证实，熟地黄可能通过豆甾醇作用于单胺氧化酶A、肾上腺素受体β、肾上腺素受体α、单胺氧化酶B、溶质载体家族6成员2等靶点来治疗PD［5］。淫羊藿的主要成分淫羊藿苷可以通过激活核因子E2相关因子2信号，从而激活神经炎症系统进而改善多巴胺能神经元损伤［6］。黄芪的主要成分黄芪甲苷能够减轻1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶诱导的氧化应激，抑制活性氧的生成，减轻多巴胺能神经元变性［7］。肉苁蓉通过保护线粒体功能、调节蛋白质活动、调节自噬、抑制神经炎症反应等来治疗PD［8］。龟板提取物可能通过调控同源盒基因Otx2促进神经干细胞向多巴胺神经元分化［9］。地龙的乙酸乙酯、氯仿和水提部位是其镇静、催眠、抗惊厥作用的主要活性部位［10］。天麻的主要成分天麻素能够调控Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NFκB）通路蛋白表达，从而使下游炎性因子水平下降，减轻PD大鼠脑组织炎症反应，从而发挥神经保护作用［11］。丹参的主要成分丹参酮ⅡA可以通过减弱内质网应激反应介导的神经元凋亡，从而减轻PD模型大鼠中脑黑质内多巴胺能神经元的丢失［12］。川芎可以改善PD临床症状，可能通过促进多巴胺产生和酪氨酸羟化酶（TH）神经元细胞表达，进而对PD产生积极作用［13］。当归挥发油对脑缺血再灌注损伤有显著保护作用，其作用机制可能与提高脑组织抗氧化能力有关［14］。芍药的主要成分芍药苷能通过激活核因子E2相关因子2转录因子上调细胞因子血红素加氧酶1（HO1），起到抗氧化、减轻神经损伤的作用［15］。芍药苷通过抑制1甲基4苯基1，2，3，6四氢吡啶（MPTP）诱导的JNK/p53信号通路磷酸化减轻PD小鼠黑质纹状体神经元的凋亡，增加纹状体中Bcl2/Bax蛋白比例［16］。

本研究结果显示，观察组总有效率为88.71%，高于对照组的60.66%，差异有统计学意义（P＜0.01）。与治疗前比较，治疗后两组病人UPDRS评分、PDQ39评分均明显下降，步长、步速、转身角速度及脑区血流量均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。与对照组比较，观察组治疗后UPDRS评分、PDQ39评分均明显下降，步长、步速、转身角速度及脑区血流量均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片可以显著改善PD病人的临床症状，其疗效优于单用多巴丝肼片。

炎症和氧化应激与PD发病机制之间的联系已被证实，大脑中促炎症细胞因子的水平升高，如TNFα等，是PD的主要病理特征之一。神经炎症是PD致病的重要组成部分［17］。PD病人血清多种炎性因子（如IL6、TNFα等）水平升高明显，且PD病人血清IL6水平与Hoehn和Yahr分期相关。TNFα是一种可以促进炎症反应的细胞因子，是对神经元有损伤作用的细胞因子之一。IL6是调控机体炎症反应和免疫应答较为重要的炎性因子之一。高水平IL6诱导的炎症反应可加重神经元损伤，加重PD病人病情。SOD、GSHPx是机体抗氧化系统的重要组成部分，可以清除活性氧、氧自由基、羟基自由基等，保护细胞膜的结构和功能完整性。PD病人体内的SOD活性、GSHPx活性水平较低，MDA水平较高［18］。BDNF为神经营养因子，在维持和稳定神经元细胞功能中起着重要作用，对于PD病人，BDNF可调节多巴胺能神经元的活性［19］。Glu、GABA是脑组织中最常见的神经递质，广泛参与基底神经节各核团功能组成，Glu为兴奋性递质，以小囊包的形式存在于大脑皮质神经元突触体内，对大脑的脑电生理活动具有重要的维持作用；GABA为抑制递质，主要通过Glu脱羧酶脱羧生成，在中枢神经系统功能的调节活动中发挥重要作用［20］。

本研究结果显示，与治疗前比较，观察组治疗后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。与对照组比较，观察组治疗后血清TNFα、IL6及MDA水平均下降，SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片可以降低PD病人血清TNFα、IL6及MDA水平，升高血清SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平。两组不良反应发生率均较低（8.20%和8.07%），且差异无统计学意义（P＞0.05）。表明恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗PD病人的安全性比较高。

综上所述，恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片可以改善PD病人的临床症状，疗效优于单用多巴丝肼片，可能通过降低PD病人血清TNFα、IL6及MDA水平，升高血清SOD、GSHPx、BDNF、Glu及GABA水平来发挥作用。

参考文献：

［1］BALESTRINOR，SCHAPIRAAHV.Parkinsondisease［J］.EuropeanJournalofNeurology，2020，27（1）：2742.

［2］中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学专业委员会.中国帕金森病的诊断指南（2016版）［J］.中华神经科杂志，2016，49（4）：268271.

［3］MovementDisorderSocietyTaskForceonRatingScalesforParkinson′sDisease.TheUnifiedParkinson′sDiseaseRatingScale（UPDRS）：statusandrecommendations［J］.MovementDisorders，2003，18（7）：738750.

［4］王雁，王文昭，赵忠新.帕金森病生活质量量表应用及评价［J］.中国现代神经疾病杂志，2014，14（4）：286290.

［5］李鹏，刘瑛丽，骆彤，等.基于网络药理学熟地黄治疗帕金森病的作用机制研究［J］.广西医学，2020，42（23）：30723078.

［6］ZHANGB，WANGGQ，HEJY，etal.IcariinattenuatesneuroinflammationandexertsdopamineneuroprotectionviaanNrf2dependentmanner［J］.JournalofNeuroinflammation，2019，16（1）：92.

［7］YANGC，MOYS，XUEJ，etal.AstragalosideⅣamelioratesmotordeficitsanddopaminergicneurondegenerationviainhibitingneuroinflammationandoxidativestressinaParkinson′sdiseasemousemodel［J］.InternationalImmunopharmacology，2019，75：105651.

［8］徐朝辉，邹苑，陈瑛，等.基于网络药理学和分子对接探讨肉苁蓉治疗帕金森病的作用机制［J］.食品工业科技，2022，43（9）：1322.

［9］周笑莉，刘忆思，陈东风，等.龟板提取物调控Otx2基因促进神经干细胞向多巴胺神经元分化的研究［J］.中药新药与临床药理，2017，28（2）：171176.

［10］周园，王涛，周玖瑶.地龙不同提取部位镇静催眠、抗惊厥作用的研究［J］.中药材，2010，33（7）：11461148.

［11］李阳，邵宇.天麻素经TLR4NFκB信号通路对帕金森大鼠的干预作用［J］.河北医药，2022，44（17）：25912594.

［12］徐玉英，申采薇，任秀花，等.丹参酮ⅡA对帕金森大鼠中脑内Caspase12和CHOP的影响［J］.解剖学研究，2020，42（4）：309313.

［13］刘红杰，张炅璐，董含秋，等.基于均匀设计的龟芍平颤方联合多巴丝肼片抗帕金森病剂量配比筛选与验证［J］.中药药理与临床，2020，36（1）：163168.

［14］罗慧英，杨林，杨焕，等.当归挥发油对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用［J］.中国临床药理学与治疗学，2012，17（4）：387391.

［15］WANGX，HAOJC，SHANGB，etal.PaeoniflorinamelioratesoxidasestressinGlutamatestimulatedSY5YandprenatallystressedfemaleoffspringthroughNrf2/HO1signalingpathway［J］.JournalofAffectiveDisorders，2021，294：189199.

［16］HEZQ，HUANPF，WANGL，etal.PaeoniflorinamelioratescognitiveimpairmentinParkinson′sdiseaseviaJNK/p53signaling［J］.MetabolicBrainDisease，2022，37（4）：10571070.

［17］AMINR，QUISPEC，DOCEAAO，etal.TheroleoftumournecrosisfactorinneuroinflammationassociatedwithParkinson′sdiseaseandtargetedtherapies［J］.NeurochemistryInternational，2022，158：105376.

［18］赵璇，魏勇，章超.盐酸普拉克索辅助治疗帕金森病对MDA、SOD水平及HAMA、HAMD评分的影响研究［J］.检验医学与临床，2022，19（24）：33393341.

［19］侯俊霞，叶林峰，欧鲤娴，等.帕金森病患者血清MIF、BDNF及尿AD7cNTP表达水平与认知功能损伤的相关性［J］.西部医学，2021，33（11）：16651669;1674.

［20］黄建福，刘建浩，谭春凤，等.针灸配合八珍汤合天麻钩藤饮加减治疗气血两虚型帕金森病的临床研究［J］.中国中医基础医学杂志，2020，26（8）：11341137.

（收稿日期：20230514）

（本文编辑郭怀印）

基金项目上海交通大学医学院第十七期“大学生创新训练计划”项目（No.1723Z002）；上海交通大学医学院第十八期“大学生创新训练计划”项目（No.1824011）；上海市第六人民医院医疗服务能级提升工程临床医疗技术骨干队伍培育项目（No.20220213）；上海市第六人民医院院级课题（No.ynxg202218）；上海交通大学医学院“大学生创新训练计划”项目（No.1723Z002）；上海市进一步加快中医药传承创新发展三年行动计划（2021—2023年）项目［No.ZY（20212023）020504］；华东片区及市级中医专科专病联盟建设项目［No.ZY（20212023）0302］

作者单位上海交通大学医学院附属第六人民医院（上海200233）

通讯作者孟胜喜，Email：mengsx163@163.com；袁菁，Email：yuanjing1323@163.com

引用信息邓楚珺，王燕燕，陆燕，等.恒清Ⅳ号方联合多巴丝肼片治疗帕金森病的临床研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（6）：10051010.