特发性矮小症中西医治疗进展

崔雅琪 唐 温 胡淑萍

1 天津中医药大学第一附属医院,天津市 300380; 2 国家中医针灸临床医学研究中心

特发性矮小症(ISS)是指病因尚未明确、不伴有潜在病理状况并且生长激素(GH)水平正常的身材矮小,其特点是患儿身体比例正常,身高低于同种族、同地区、同性别、同年龄正常儿童的2个标准差,或低于正常儿童生长曲线的第3百分位数[1]。据报道,中国矮小症的发病率约为3%,其中ISS是儿童期身材矮小的最常见原因,并呈逐年上升趋势[2]。如果没有针对性干预,ISS儿童的最终身高可能明显低于遗传目标身高,这可能会对其身心健康产生深远的影响。因此,尽早治疗改善ISS患儿成年终身高具有显著的临床和社会意义[1]。以下ISS的中西医治疗进展展开综述。

1 西医治疗

GH是主要由垂体前叶分泌的一种肽类激素,具有促进生长的作用,在人体生长发育的过程中起着重要作用。因此,重组人生长激素(rhGH)逐渐成为儿童ISS的主要治疗方法。补充外源性rhGH能够促进软骨板细胞的增殖和分裂,从而对骨骼生长起到促进作用[3]。

1.1 短效重组人生长激素

1.1.1 作用机制。2003年,美国食品和药物管理局批准重组人生长激素用于ISS的治疗,并成为治疗ISS的主要方法[1]。近年来研究发现,生长激素—胰岛素样生长因子1轴是调节儿童生长发育的最重要的神经内分泌轴,生长激素能够作用于GH-IGF-1轴,从而促进软骨细胞发育及生长,达到增高的目的,其中IGF-1和生长激素释放肽(Ghrelin)是目前已经表明的调控GH-IGF-1轴上的重要调节因子[4]。李金娟等[4]对比ISS患儿和健康儿童的血清Ghrelin水平及IGF-1水平,发现治疗前ISS患儿血清Ghrelin水平显著高于健康儿童,IGF-1水平显著低于健康儿童;经rhGH治疗后,血清Ghrelin水平显著降低,IGF-1水平显著升高,研究结果表明Ghrelin通过负反馈调节IGF-1、GH的分泌参与儿童生长发育的过程,并且可以成为评价儿童生长发育的指标。

1.1.2 剂量。rhGH治疗ISS的剂量选择上尚无统一标准,目前我国学者的推荐推荐剂量为0.1～0.2IU/(kg·d)[5]。最新研究表明,剂量约为0.2IU/(kg·d)可以提供更好的疗效,同时不会增加不良反应的发生[6]。

1.2 长效重组人生长激素 每天注射 rhGH 可能会给一些患儿及其父母带来沉重负担,从而影响治疗依从性。为了通过降低注射频率来提高依从性,长效生长激素制剂已经被批准上市。Chio等[7]进行的一项LAGH的初步随机临床试验表明,使用LAGH治疗ISS不会抑制夜间内源性GH分泌,并能够保持GH分泌的正常脉冲特征,其疗效及安全性与短效rhGH相似。Luo等[8]研究表明PEG-rhGH剂量为0.1或0.2mg/(kg·周)时,具有良好的耐受性和有效性,52周治疗结束后,两种剂量都达到了追赶生长到正常范围内的身高标准差(HT-SDS)。

1.3 促性腺激素释放激素类似物 青春期下丘脑—垂体—性腺轴被激活时,血清性激素水平升高,性激素和GH同步升高可加速线性骨生长。同时,性激素可导致骨骺成熟和闭合,青春期的身高增长取决于骨骺闭合前的生长持续时间和速度。理论上,每月注射一次GnRHa,可以通过抑制垂体—性腺轴的功能,延缓干骺端闭合,为身高增长争取更多的时间。Khawaja等研究评估了单独使用GnRHa对ISS儿童身高的改善作用,结果表明GnRHa治疗ISS女孩显著提高最终成人身高(FAH)和FAH-SD评分,但男孩身高增长的幅度无显著差异[9]。

GnRHa能够延长青春期持续时间和延缓BA进展,rhGH可提高或维持较高的生长速度。因此,rhGH联合GnRHa已被用于增加ISS儿童的身高。Zhou等[10]对rhGH联合GnRHa治疗正常青春期发育状态的ISS儿童的有效性进行meta分析,通过对8个临床试验和245例ISS患儿的综合分析,研究发现GnRHa和rhGH联合治疗对青春期发育正常的ISS患儿的最终身高有一定的提高作用,但效果不明显。同时应考虑到费用和身心负担。Zhou等[10]不建议将GnRHa和rhGH联合治疗作为ISS的常规治疗。

1.4 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂(AI)通过抑制雄激素转化为雌激素,减少雌激素产生,从而达到延迟骨龄的作用。目前,第三代AI阿那曲唑及来曲唑已被应用于治疗ISS男性患儿[11]。对于单独使用AI治疗ISS患儿是否能够改善成年身高仍存在争议。Varimo等[12]通过一项随机、双盲、安慰剂对照试验发现在青春期前和青春期早期接受来曲唑或安慰剂治疗2年的男孩,(治疗停止时的平均骨龄分别为10.2岁和10.8岁),具有相似的成年身高,研究结果表明给予青春期前或青春期早期的ISS患儿AI治疗是无意义的。李燕虹等[13]评估了来曲唑改善中枢性腺轴已经启动的青春期ISS男性患儿成年身高的疗效,研究结果表明来曲唑可有效抑制骨龄进展,并且不会明显降低患儿身高增长速度,从而有效改善患儿成年身高。AI能够延迟骨骺融合,从而延长rhGH促生长效应的疗程,AI联合rhGH治疗ISS男性患儿已显示出良好疗效[11]。国内、外研究表明[11,14],AI联合rhGH治疗青春期ISS男性患儿能够改善成年后身高,且效果优于单独使用rhGH。

1.5 心理干预治疗联合重组人生长激素 ISS会对儿童心理产生应激刺激,给部分患儿带来自信心不足、抑郁等心理障碍,严重者导致患儿发生抑郁症、自闭症等,从而影响临床治疗效果。步佳霖等[2]在rhGH药物主导治疗的基础上制定心理干预方案,引导患儿及家属积极面对疾病、参与疾病治疗,改善不良心理及情绪,研究显示联合心理干预治疗可有效缓解患儿焦虑情绪,提高rhGH治疗的依从性,进而提升整体疗效。

2 中医治疗

重组人生长激素治疗可以一定程度上改善ISS患儿身高,但其长期疗效及安全性尚不明确。近年来,中医药凭借其价格、个体化治疗、不良反应少等优势成为治疗ISS的良好选择[15]。ISS是现代医学病名,中医学中并无对应病名,根据临床表现可将其归属于“五迟”等范畴,脾弱肾虚是本病的基本病机,肾为先天之本,主骨生髓,人体生长发育有赖于肾中精气,若先天禀赋不足,肾精亏虚,骨髓生化乏源,则导致骨骼生长缓慢;脾为后天之本,气血生化之源,脾失健运则化源不足,生长迟缓。所以本病治法以健脾益气、补肾填精为主[16]。

2.1 中医内治法 洪建英[17]辨证治疗ISS患儿38例,将其按临床表现分为脾虚型、肾虚型、肝肾阴虚型,分别予参苓白术散加减、补肾地黄丸加减、加味六味地黄丸加减,疗效显著,所以洪认为ISS主要责之脾肾亏虚,亦与肝有关,肝血亏虚,筋骨失养,也能导致生长缓慢。王建玲等[18]观察ISS患儿40例,随机分为两组,对照组患儿加强运动,注意营养均衡,观察组予桂枝汤加味颗粒剂(药物组成:山药、大枣、桂枝、炒白芍、山茱萸、干姜、炙甘草),连续治疗12个月后发现燮利阴阳、健脾益肾法能够通过提高血清IGF-1、IGFBP-3水平达到改善患儿身高和骨龄的效果。孔凤平等[16]观察40例脾虚失运证ISS患儿,治疗组在对照组生活方式干预治疗的基础上予补中助长颗粒(药物组成:人参、白术、茯苓、陈皮、香附、郁金、木香、鸡内金、神曲、山楂),治疗1年后发现治疗组患儿GV(身高增长速度)、PAH(预测成人身高)、HtSDS、IGF-1、GHP(生长激素峰值)均高于对照组,且BMI、CA/BA均无增加,研究结果表明中药可能通过促进患儿体内GH、IGF-1表达从而起到促进生长的作用,并且中药并无促进患儿发育的不良反应。

2.2 中医外治法 穴位贴敷及推拿治疗是ISS常用的外治法。孙颖等[19]采用儿童生长贴贴敷神阙、足三里、涌泉、关元及肾俞穴位,发现可以显著提高IGF-1、IGFBP-3水平,从而促进儿童骨骼生长。吴丽琴等[20]采用开胃健脾贴联合穴位按摩治疗ISS患儿,认为通过按摩关元、足三里、命门、三阴交、肾俞、涌泉等穴位能够起到补肾助阳、生发胃气的作用,从而显著提高患儿身高、体质量、GV、BA、IGF-1、IGFBP-3水平。

2.3 内治外治联合应用 临床研究发现采用中药内服联合穴位贴敷或小儿推拿的治疗方法也能够取得良好疗效。吴莉城等[21]观察脾肾两虚证ISS患儿,对照组予有氧运动方案,治疗组在此基础上联合生长1号方(药物组成:太子参、炒白术、茯苓、黄芪、山药、山萸肉、熟地黄、菟丝子、补骨脂、枸杞子、桑枝、炙甘草)和推拿治疗(补脾经,补肾经,按揉肾俞、脾俞、足三里、涌泉,摩百会,顺时针摩腹、捏脊),治疗6个月后发现治疗组身高增长量显著高于对照组,研究表明内治外治联合应用能够有效提高儿童生长速度,改善身高,疗效满意。蔡成思等[22]通过辩证分型将ISS患儿分为脾虚型、肾阴虚型、脾肾两虚型,分别予参苓白术散加减、知柏地黄汤、八珍汤加减口服并制成贴敷剂外用,认为中药内服联合穴位贴敷能够加速药物吸收,强化药物疗效,有效促进身高和体质量增长,且不良反应轻微,值得临床推广使用。

3 中西医联合治疗

近年来,中药联合rhGH治疗ISS的研究逐渐增多。冯斌等[23]使用金匮肾气丸联合rhGH治疗脾肾两虚型ISS患儿,与单独使用rhGH相比联合中药能显著调节胰岛素样生长因子、Ghrelin等水平,改善骨代谢,促进患儿身高增长。李慧杰[15]自拟健脾肾助长方由太子参、山药、白术、茯苓、陈皮、熟地黄、龙眼肉、玉竹、鸡内金、牡蛎、黄精、炙甘草组成,联合rhGH治疗1年后发现健脾肾助长方可以有效改善患儿脾肾两虚证候,发挥促进骨形成的作用,有效改善身材矮小,同时能够减轻rhGH不良反应的发生,值得临床进一步研究。

4 小结与展望

ISS发病机制复杂,目前尚未彻底阐明。西医治疗主要包括重组人生长激素、促性腺激素类似物、芳香化酶抑制剂或GnRHa、AI、心理干预联合应用rhGH,研究提示西医治疗能够有效改善ISS患儿成年终身高。由于rhGH价格昂贵,临床疗效个体差异性较大以及存在不良反应发生的风险,中医药在治疗ISS儿童上发挥了独特优势,但缺乏规范的辨证分型及治疗标准,并且未进行大样本和长期随访的临床试验,对于ISS患儿的成年终身高改善效果尚不清晰。而中西医联合能一定程度上提高rhGH疗效,减轻不良反应的发生,值得进一步研究和推广。因此,今后的研究应以明确ISS的发病机制及药物作用靶点为主,同时开展多中心、大规模、高质量的中西医结合治疗ISS的临床研究,充分发挥中医、西医的各自优势。