川崎病与过敏性疾病的关系研究进展

冯 梅 马金海

宁夏医科大学总医院儿科,宁夏银川市 750000

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一种广泛性血管炎,主要发生于5岁以下的儿童,是导致儿童获得性心脏病的主要原因。过敏性疾病是儿童时期常见的疾病之一,主要包括特应性皮炎 (AD)、过敏性鼻炎 (AR) 和哮喘等,通常被认为是免疫系统的过度激活状态。目前越来越多的证据表明过敏性疾病与KD之间存在关联。本文现将从流行病学、免疫学机制及遗传学方面对国内外关于KD与过敏性疾病的关系做一综述。

1 KD与过敏性疾病流行病学相关性

近年来,全球KD的发病率有所增加,过敏性疾病包括哮喘、特应性皮炎和过敏性鼻炎在内的患病率在全球范围内也有所增加。流行病学研究已表明,空气污染是刺激氧化应激、诱导炎症和引起自身免疫性疾病的一个合理风险因素。大气污染物作为呼吸道过敏性疾病增加的重要原因,与KD的发病率之间也存在一定的正相关性。目前已广泛观察到KD发病率存在季节性趋势,并且考虑季节性模式可能是由传染病活动性的差异、环境过敏原的存在以及环境温度的独立影响所驱动[1]。在一项基于KD人群的对照研究中发现,超过60%的患者出现了特应性疾病,尤其是年龄>1岁的男童受试者,发生特应性疾病的风险更高,并且KD和AD之间的关联随着年龄的增长而变化[2]。

2 KD与过敏性疾病共同的免疫机制

2.1 免疫细胞及抗体

2.1.1 TH1/TH2失衡:Th1细胞主要通过产生干扰素-γ(IFN-γ)和IL-2介导细胞免疫,Th2细胞通过产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10来负责体液免疫。目前普遍认为Th1/Th2免疫应答失衡对AR、AD的发生发展具有重要作用,表现为Th1型免疫应答被抑制,Th2型免疫应答被放大[3],经典的Th2型细胞因子,如IL-4、IL-5等在诱导Th2细胞的生成,促使肥大细胞脱颗粒释放炎性介质,介导特异性IgE的产生,以及趋化聚集EOS等方面发挥着重要的作用。在KD急性期,免疫系统高度活化,Th1细胞产生的IL-1、IL-10、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α以及TH2细胞产生的IL-4和IL-5发生显著变化[4]。因此,这种免疫紊乱可能进一步解释了KD与过敏性疾病之间的时间相互作用。

2.1.2 TH17/Treg失衡:Th17和Treg细胞及其细胞因子在免疫应答的过程中有相反的生理功能,Th17细胞产生IL-17、IL-25等促炎性细胞因子,负责在炎症组织处聚集活化中性粒细胞,促进感染部位的炎症反应产生。Treg细胞则产生抗炎性细胞因子IL-10和TGF-β抑制多数免疫细胞的活性,进而抑制免疫应答反应。正常体内,Treg和Th17细胞保持动态平衡,二者的特征是分别表达特定的转录因子FoxP3和RORct。变应性鼻炎的患者体内Th17/Treg细胞间的动态平衡则被打破,且向促炎的Th17细胞分化方向偏移[5]。一些AR患者症状减轻后,其体内的Th17细胞、IL-17水平有明显下降。有人提出KD中也存在Th17/Treg细胞失衡,且KD的血管炎可能是由Th17细胞介导的炎性细胞因子的异常激活引发。Jia等[6]在45名KD儿童中发现了较高水平的RORct和IL-17。研究发现IVIG治疗可增加Treg细胞的扩增,并与KD的缓解有关。其机制包括直接结合Treg细胞和诱导扩增,中和炎性细胞因子以及作用于诱导Treg细胞增殖的抗原提呈细胞从而改变细胞因子的产生。

2.1.3 嗜酸性粒细胞(EOS): EOS作为白细胞的组成部分,是参与过敏性疾病极为重要的细胞。在过敏性疾病发病过程中,嗜酸性粒细胞可被IL-5等Th2型细胞因子激活并向病变部位趋化,而活化的EOS可通过脱颗粒等方式释放炎性细胞因子,导致黏膜发生血管通透性改变等病理变化。川崎等首次描述了KD患者外周血中的嗜酸性粒细胞增多症。后来,在冠状动脉尸检中也发现了嗜酸性粒细胞浸润,表明嗜酸性粒细胞可能在KD中也发挥致病作用。

2.1.4 IgE:过敏原进人体后被抗原提呈细胞摄取并发出信号使Th2细胞分化,合成IL-4、IL-13,介导B细胞产生特异性IgE,IgE结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞,使机体进入对该过敏原特异致敏状态,当再次接触过敏原时,产生组织胺等各种与过敏反应和炎症有关的生物活性介质。过敏性疾病患者血清IgE浓度显著上升,KD急性期患者也出现血清IgE浓度升高。而Jae等观察到在KD的所有临床阶段的73.9%患者中IgE水平升高,高IgE组的完全KD发生率略高 ,且与对照组相比,患有KD的儿童与高IgE水平相关的过敏性疾病发生率明显更高,包括哮喘、AD和AR[7]。

2.1.5 IgA:IgA作为黏膜免疫中的主要抗体,外来入侵时首先与抗原结合并防止菌群黏附,且能够中和病原微生物产生的酶,是黏膜免疫应答的“先锋”部队[8]。在KD急性阶段,在上气道上皮、冠状动脉、肾脏和胰腺中检测到IgA。KD患者气道细胞IgA抗体免疫组织化学染色显示近端气道壁和黏膜下腺体周围有IgA型浆细胞浸润[9],由此推测病原体可能导致IgA的分泌,可能是KD发病的重要机制。对KD急性期IgA浆细胞的互补决定区3区的测序分析也表明IgA的产生是由抗原驱动的。KD的病原体可以刺激体内免疫反应的激活,从而导致许多IgA浆细胞聚集。随后,这些浆细胞可产生较多IgA抗体,可引起支气管上皮细胞的破坏,导致黏液分泌过多。呼吸道上皮屏障的缺陷对于哮喘的发展和持续存在至关重要。上皮的破坏可导致屏障功能受损,可能为吸入物质在气道壁下募集免疫细胞和炎性细胞提供切入点,最终导致哮喘发作。

2.2 细胞因子和炎症介质

2.2.1 IL-4、IL-5:IL-4、IL-5均为Th2类细胞因子,其中IL-5被认为是调节嗜酸性粒细胞功能最重要的细胞因子,可介导嗜酸性粒细胞的分化和活化,阻止嗜酸性粒细胞发生凋亡,可使嗜酸性粒细胞存活时间显著延长,其通过与细胞表面的IL-5受体结合后,促进嗜酸性粒细胞与血管内皮细胞的黏附能力,脱颗粒和组织浸润,有较强趋化活性。 IL-5已被提议作为治疗过敏性疾病的潜在分子靶标。在疾病的急性期也检测到了KD患者的高水平IL-5表达[10]。IL-4是一种由成熟TH2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生的炎症因子。研究发现KD急性期TH2(或TH0)受到强烈刺激产生不同类型细胞因子,而关键的细胞因子是IL-4,它可能是细胞因子网络的调节者[11]。IL-4和其他细胞因子、炎症递质等共同作用于血管内皮,引起血管内皮损伤,内皮功能失调构成了KD心血管损害的病理基础。研究指出,IL-4可以介导过敏性疾病的发生,例如哮喘和AR。 IL-4被证明可以在鼻炎患者中的肥大细胞增殖和IgE合成中发挥调节机制,在没有IL-4的情况下不能获得大量的IgE产生[12]。Burns等[13]报道KD与AD、血清IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多和表达低亲和力IgE受体的单核细胞/巨噬细胞循环数量增加的关联可能与IL-4的效应有关。

2.2.2 血管内皮生长因子(VEGF):VEGF主要在血管丰富的器官及组织中高度表达。研究发现,哮喘、鼻炎患者的痰液中VEGF浓度会显著上升,Simcock等[14]认为哮喘气道中出现的VEGF在体外诱导血管生成因子,VEGF浓度与对照组相比在鼻炎、哮喘患者中显著上升。Kariyazono等[15]认为VEGF作为一种促进微血管通透性增加的分子,它参与了KD尤其是有冠状动脉损害的患者的病理生理改变,且血清VEGF的变化可作为冠状动脉损害的独立危险因素。对KD患儿的心内膜心肌活检和尸检标本研究发现,心肌细胞、微血管的内皮细胞和平滑肌细胞中VEGF及其受体广泛表达,且表达程度与心肌细胞变性及微血管扩张密切相关。

2.2.3 肿瘤坏死因子(TNF-α):TNF-α是一种主要由活化的巨噬细胞产生的炎症因子。血管内皮细胞表面具有TNF-α受体,是其作用的主要靶细胞之一,内皮细胞被TNF-α诱导从而表达和活化黏附因子,血管表面被更容易黏附白细胞和血小板,激活凝血系统,进而导致血栓形成。在KD小鼠模型中证实TNF-α是诱导冠状动脉炎症和冠状动脉瘤形成的必要条件。Minhas等人[16]发现TNF-α等位基因在AR患者具有较高的表达水平。TNF-α在哮喘患者气道中的表达也增加,哮喘死亡患者体内大量炎症细胞中的TNF-α蛋白及RNA的表达显著上升。

2.2.4 中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和基质金属蛋白酶(MMPs):KD的患者NE和MMPs的水平升高,并且NE能够激活MMPs,在儿童期哮喘中这种现象也很常见。作为能够降解细胞外基质成分的酶,MMPs在伤口愈合和炎症过程中的血管重塑中起作用,其蛋白水解活性被天然抑制剂(MMP组织抑制剂)抵消。研究发现MMP和组织抑制剂之间的失衡导致动脉瘤形成以及与过敏性疾病有关[17]。而NE是由中性粒细胞释放的一种多功能酶,通过其水解活性,参与杀灭病原体、调节炎症和组织稳态,当NE生成过量,则会损伤宿主组织。还有研究发现,中性粒细胞、巨噬细胞、上皮细胞等可产生具有抗NE活性的酶类,形成天然免疫的局部防御,而在心肌、动脉壁等组织吸收中性粒细胞介导的炎症及NE组织损伤的能力较差[18],因此可以解释 KD 作为一种急性全身性血管炎疾病,冠脉最易累及且往往受累程度较重的原因。在哮喘急性发作时气道中性粒细胞增多,中性粒细胞活化产生的NE诱导气道黏液腺增生、黏液分泌增多、气道平滑肌细胞增殖,参与哮喘的病理过程[19]。研究发现,哮喘患者在急性发作期、非急性发作期,其血清NE水平均高于对照组,提示哮喘患者体内存在非嗜酸粒细胞介导的气道炎症[20]。

3 KD与过敏性疾病基因及遗传学相关性

3.1 甘露糖结合凝集素(MBL)基因多态性 MBL是一种广泛存在于人和哺乳动物体内的钙依赖型凝集素,可特异性识别和结合病原微生物表面的甘露糖、岩藻糖、 N-乙酰萄糖胺等结构,是人体固有免疫防御系统的重要组成部分,具有免疫防御和监视功能,如参与激活补体、调节炎症反应。MBL功能的维持与血清中MBL水平密切相关,而血清MBL水平直接受MBL基因型调控。有研究显示,血清 MBL水平与KD的发生发展密切相关,MBL基因多态性可能是某些人群KD易患性和冠状动脉损伤的遗传基础[21]。另外,国外一项研究还报道了MBL多态性在哮喘和过敏性疾病易感性中的作用。

3.2 DNA甲基化 作为表观遗传学的重要组成部分,DNA甲基化是目前研究最清楚且最重要的表观遗传修饰形式。越来越多的研究表明,DNA甲基化在过敏性疾病的发生中扮演重要角色[22]。有研究对KD患儿免疫球蛋白给药前后DNA甲基化的变化进行了研究, 证明用丙球治疗KD主要通过减少甲基化CPG标记物来改变DNA甲基化,抑制免疫炎症反应[23]。目前对于DNA甲基化如何导致机体生物学功能变化的机制尚不清楚,但了解特定基因DNA 甲基化水平及功能,对于用表观遗传学观点解释KD及过敏性疾病发生机制非常重要。

3.3 家族过敏史 过敏性疾病有明显家族聚集倾向,父母一方或同胞兄弟姐妹有过敏性疾病的婴儿,更易患过敏性疾病。若父母的一方患有支气管哮喘疾病,则其孩子发生哮喘的概率为其他儿童的2～5倍[2]。研究发现许多KD患儿患病前就已经患有花粉病,说明过敏体质的婴儿容易发生KD[1]。大多数小于1岁的KD患者都有过敏史的母亲,提示KD患者可能会从母系遗传免疫反应的某些方面,而这些方面在特应性疾病患者中也存在。一些关于两代病例[24]和兄弟姐妹病例[25]的报告也表明,KD的易感性存在家族遗传基础。

4 结语

目前有多项研究观察到KD患儿后期哮喘和AR的风险增加,但仍无法明确KD与过敏性疾病相互作用机制。有研究者提出阿司匹林及糖皮质激素治疗的原因可能增加了KD后过敏性疾病的发生率,但目前尚无有关用于治疗KD的药物 (IVIG、皮质类固醇、阿司匹林等)对过敏性疾病的相关性的研究报告。因此,可能需要进一步的大规模前瞻性调查。作为儿童期常见的两种疾病,由于其远期危害性及慢性复发性,KD与过敏性疾病已严重影响儿童的身心健康,二者相互作用机制的研究也提示了我们不仅要关注KD患儿的冠状动脉损害,也要注重其远期过敏性疾病的发生。