中药专利复方治疗卵巢储备功能下降的用药规律

蒙柳余 吕春丽

【摘 要】 目的：探討中药专利复方治疗卵巢储备功能下降的用药规律，为中医药治疗DOR的新药研发及应用提供参考依据。方法：利用中国知网专利检索模块检索治疗DOR的中药复方专利数据，将专利复方的药物组成录入中医传承辅助平台（V2.5），并对中药使用频次、药物基本信息分析、关联规则分析等方法进行分析。结果：共筛选出符合纳入标准的中药专利复方共52首，包括中药158味。药物的药性以温、平为主，药味大多数为甘、苦、辛，多归肝、肾、脾经，其中有18味中药使用频次超过10次，前6位分别为当归、菟丝子、枸杞子、熟地黄、淫羊藿、白芍，关联规则分析显示常用药对包括熟地黄→当归、菟丝子→当归、菟丝子→枸杞子等，新方分析获得 2个新方。结论：数据挖掘中药专利复方为临床治疗DOR提供了重要的参考依据，DOR的治疗应以为补肾助阳，益精填髓，补益气血为基本大法，兼以疏肝、健脾、活血。

【关键词】 卵巢储备功能下降；中药专利复方；用药规律；新方组合

【中图分类号】R711.75   【文献标志码】 A    【文章编号】1007-8517（2024）09-0094-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.09.zgmzmjyyzz202409021

Medication Rule of Patent Prescription of Traditional Chinese Medicine in Treating Ovarian Reserve Function Decline

MENG Liuyu LYU Chunli

Guangxi International Zhuang Medicine Hospital，Nanning 530000， China

Abstract：Objective To investigate the medication pattern of diminished ovarian reserve （DOR） treated by patent compound of traditional Chinese Medicine （TCM）， and to provide reference for the development and application of new drugs in the treatment of DOR. Methods The patent data of traditional Chinese Medicine compound for DOR were retrieved from the website of the State Intellectual Property Office， and the data were input into the Traditional Chinese Medicine Inheritance Auxiliary platform （V2.5）， and the traditional Chinese medicine frequency statistics， basic information analysis， association rule analysis， entropy cluster analysis and other methods were analyzed.Results A total of 52 TCM patent compounds were screened out， including 158 TCM flavors. The medicinal properties of the drug are mainly warm and flat， and most of the medicinal flavors are sweet， bitter and xin， which are mostly returned to the liver， kidney， spleen. Among them， 18 TCM are used more than 10 times， and the top 6 are angelica sinensis， dodder， wolfberry， ripe rehmannia， Epimedium， paeony.Association rule analysis showed that common drug pairs included ripe Rehmannia rehmannia → Angelica sinensis， cuscuta cuscuta → Angelica sinensis， cuscuta cuscuta → Lycium fructus， etc. Two new prescriptions were obtained by entropy cluster analysis.Conclusions Data mining TCM patent compound provides an important reference for clinical treatment of DOR. The treatment of DOR should be based on tonifying the kidney and helping Yang， enriching essence and filling the pulp， tonifying Qi and blood， as well as soothing the liver， strengthening the spleen and promoting blood circulation.

Keywords：Diminished Ovarian Reserve;Patent Prescription of Traditional Chinese Medicine; Medication Rule; New Zealand Combination

卵巢储备功能下降（diminished ovarian reserve， DOR）是育龄期女性的常见病、好发病，不仅会直接导致女性生育力的下降，另外雌激素下降也可引起一系列近期及远期并发症［1］。随着现代经济的飞速发展，女性生活压力不断增大，生育年龄逐渐延迟，据统计，我国女性DOR的发病率为10%［2］，其病情发展迅速，如果DOR患者未能得到及时治疗，可在数年内年内发展为早发性卵巢功能不全 ［3］，严重影响女性的生殖功能和生活质量。目前DOR的发病机制尚不明确，西医学认为DOR的发病可能精神因素、环境因素及遗传因素的有关 ［4］。西医最常用的治疗方法是激素替代疗法，疗效显著，但长期使用会增加女性患肿瘤疾病及血栓性疾病的风险［5］，因此存在严格的使用指征。中医药对DOR的治疗效果显著［6-7］，得到患者的普遍认可。研究［8-9］证实，中医药改善卵巢功能可能是以抑制卵巢颗粒细胞自噬水平、改善内分泌环境、增加子宫和卵巢血液灌注量等方面为切入点，目前已有多项研究基于个人或名老中医经验对治疗DOR的中药复方进行数据挖掘，但是未充分全面反映整體水平的用药规律。本研究基于国家知识产权局的专利数据库，以具有转化潜力的中药专利复方为研究对象，利用中医传承辅助平台（V2.5）对组方的用药进行性味归经、用药频次统计、关联规则分析及核心药物组合分析等，为临床治疗DOR提供思路和经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中国知网专利检索。

1.2 检索策略 以“卵巢储备功能下降”或“卵巢功能不足”或“卵巢功能低下”或“卵巢功能下降”或 “卵巢早衰”和“中药”或“方剂”或“药物组合”检索国家知识产权局建库以来至2022年3月10日所有治疗DOR的中药专利复方。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 治疗卵巢储备功能下降的内服中药专利复方，包括中药汤剂、颗粒剂及丸剂等多种剂型。

1.3.2 排除标准 ①单味中药；②中药提取物；③剂型为代茶饮、养生粥、药酒、外用膏药、穴位贴敷。

1.4 数据标准化 参考2020年中国医药科技出版社出版的《中国药典》［10］对中药专利复方中涉及的中药名称进行规范化处理，如墨旱莲规范化为旱莲草、桑葚子规范为桑椹、元参规范为玄参等。

1.5 数据录入 将筛选符合纳入标准并的中药专利复方录入中药传承辅助平台（V2.5）临床采集模块。

1.6 数据分析 使用平台中数据分析模块中的频次统计功能，将单味药的出现频次由大到小进行排序，应用统计报表模块对药物四气五味、归经进行统计，应用数据分析系统组方规律功能对用药高频组合统计、用药关联规则分析。应用新方分析功能，将“相关度”调至5和“惩罚度”调至2，进行熵聚类分析，然后点击提取组合按钮，得到新处方。

2 结果

2.1 用药频次统计 经筛选，符合纳入标准并在剔除排除标准的中药专利复方有52个，共包含158味中药，有18味中药在处方中使用频次超过10次，其中，前6位依次为当归、菟丝子、枸杞子、熟地黄、淫羊藿、白芍，为治疗卵巢储备功能下降的核心药物，见表1。

2.2 药物性味归经统计 对药物的四气五味、归经进行统计分析，四气频次统计显示药性以温性、平性为主，温性出现了242次，占42.61%；平性出现了152次，占26.76％；寒（98次，17.25％）、凉（23次，4.04%）、热（11次，1.93%）次之。五味频次统计表明用药以甘、苦、辛为主，甘味出现了383次，占67.43％；苦味出现了199次，占35.05%；辛味出现了184次，占32.39％，而酸（63次，11.09％）、咸（30次，5.28%），涩（12次，2.11%）次之。统计归经频次，前６位分别为肝（368次，64.79％）、肾（309次，54.40％）、脾（214次，37.68％）、肺（127次，22.36％）、心（112次，19.71％）、胃（71次，12.50％），而胆（28次，4.93％）、大肠（23次，4.05％）、三焦（13次，2.29％）、膀胱（12次，2.11％）、小肠（7次，1.23％）、心包（7次，1.23％）次之。如图1、图2和图3所示。

2.3 基于关联规则的卵巢储备功能下降的专利组方规律分析 选择方剂分析组方规律模块，将支持度设置为10，置信度设置为0.60，点击“用药模式”，获得12对用药高频组合，前三分别为熟地黄→当归、菟丝子→当归、菟丝子→枸杞子，详见表2。点击“关联规则”，获取药物关联性，按频次大小排列依次为黄芪→当归、菟丝子—白芍→当归、党参→当归、当归—白芍→菟丝子、菟丝子—当归→白芍等，如表3所示。通过平台的网络展示功能获得药物组合之间的可视化关系，如图4所示。

2.4 药物核心组合及新方分析 选择新方分析模块，调节相关度为5，惩罚度为2，获得中药复方治疗DOR的潜在新方组合2个，详见表4，再通过网络图展出，如图5所示。

3 结论

中医无“卵巢储备功能下降”的病名，根据其不孕、闭经、月经量少、闭经等临床症状，可归属于“不孕”“闭经”“月经过少”等疾病范畴。女性生殖与肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴有关，肾气充盛是女子月经来潮的重要条件。清代傅山亦在《傅青主女科》写道“经水出诸肾”“经本于肾”［11］，认为卵巢储备功能下降之根本责之于肾虚。脾胃为后天之本，可化水谷精微，是气血生化之源，肾中精气虽为先天之本，但其充盛与否依赖脾胃后天之精的转化。肝肾精血互相化生，肝藏血，肝血充足，方可为月经提供源源不断的精微物质。《医宗金鉴》云：“女子不孕之故，由伤其任冲也。”［12］由此可见女子经水适断不仅与肾精不足有关，更与肝、脾、冲任也有密切关系。临床上治疗卵巢储备功能不足以补肾填精基本原则，佐以健脾养血，滋阴疏肝、活血化瘀、理气化痰、调和冲任［13］，以六味地黄丸、补肾活血汤、逍遥散、麒麟丸、寿胎丸、五子衍宗丸等为代表方剂。

本研究共涉及中药158味，其中频次超过10次的中药共18味，总计使用频次达270次，占中药使用总频次（568次）的47.54%，说明治疗DOR的中药专利复方用药比较集中。从药物四气分析的结果来看，温性中药占42.61%；平性中药占26.76％，寒（98次，17.25％）、凉（23次，4.04%）、热（11次，1.93%）次之，治疗DOR的中药药性以温、平为主，从药物五味角度出发，甘味出现了383次，占67.43％；苦味中药35.05%；辛味作用占32.39％，而酸（63次，11.09％）、咸（30次，5.28%），涩（12次，2.11%）次之，药味则以甘、苦、辛为主。根据DOR虚损不足的性质，治疗DOR选用的药物属味甘性温之药。温性药物一般多有温阳之功，能温里散寒、补火助阳、回阳救逆、益气养血，能够协助治疗卵巢储备功能下降造成的血枯之证。但是，此所用的药物皆温补之物，并非大热之物，避免耗血伤精；同时还注意佐以少量微寒和平性药物，以平衡整个处方的药性［14］。甘味药物能补、能缓、能和，具有补虚、和中、缓急、调和药性的作用，研究［15］发现甘味中药多含有糖类、皂苷、脂肪、维生素、蛋白质、甾醇、氨基酸等，可调节机体免疫功能，使之恢复正常状态。根据郭淼［1］关于DOR体质分析的研究，证实其体质主要以阳虚为主，位居偏颇体质中的前者（26%），若腎阳亏虚，命门火衰，胞宫胞络则如寒冰之地不能摄精成孕，导致女性不孕。王景尚［16］在中药对大鼠卵巢储备功能及子宫内膜形态影响的研究中，发现应用肉苁蓉、鹿角霜、淫羊藿等温肾药物，联合菟丝子、枸杞子、山萸肉等滋养之品及当归、丹参、赤芍、益母草、鸡血藤等养血活血之药，能够让大鼠卵巢中生长卵泡数增加，子宫内膜厚度增加。李美玲［17］应用温肾壮阳益精的复方玄驹胶囊辅助治疗行IVF的DOR患者，HCG日FSH水平、卵泡数及获卵数均明显高于对照组，并探讨复方玄驹胶囊中重要有效成分淫羊藿苷的作用机制，发现淫羊藿苷能提高卵巢颗粒细胞的增殖水平、上调颗粒细胞CREB蛋白表达水平，提示淫羊藿苷通过上调颗粒细胞芳香化酶基因转录而调节颗粒细胞功能。对药物的归经进行统计分析，前６位分别为肝（64.79％）、肾（54.40％）、脾（37.68％）、肺（22.36％）、心（19.71％）、胃（12.50％），而胆（4.93％）、大肠（4.05％）、三焦（2.29％）、膀胱（2.11％）、小肠（1.23％）、心包（1.23％）次之，治疗DOR的药物多归肝、肾、脾经，清代著名医家叶天士云曾提出“女子以肝为先天”的观点，而中医认为肝主疏泄，调畅情志，喜条达恶抑郁。当代社会竞争激烈，女性压力倍增，常忧思抑郁，导致而致肝之疏泄失常，气机不畅，排卵障碍。若忧思日久，气郁化火，灼伤阴液，阴津不足，血海难充，则经血不调。肾藏精，主生殖，若肾精充盛，天癸按期而至，任通冲盛，卵泡得以滋养发育，经水得调，因此治疗上以滋补肾精为本、疏解肝郁为要，达到填补肾精、疏肝解郁、调和气血阴阳的治疗目的［18］。脾主运化，胃则纳谷，两者为气血生化之源，则气血不足，脾胃不和百病生，间接导致DOR的发生，因此在治疗上切勿疏忽健脾益气养血［19］。

药物中使用频率较高的有当归（26次）、菟丝子（25次）、枸杞子（20次）、熟地黄（19次）、淫羊藿（18次）、白芍（18次），性味大多以甘温为主，可温肾助阳、固肾填精、补益气血。当归中含有多种有效成分，目前该领域的研究热点是当归多糖，药理研究［20］发现，当归多糖能够调节免疫功能、抗病毒、抗肿瘤、降低血糖、抗氧化等作用。李莉［21］在研究当归多糖对免疫性卵巢早衰大鼠的影响时发现，当归多糖使DOR大鼠卵巢组织中IL-1β和IL-6含量显著降低，而p-AKT和FOXO3蛋白表达显著升高，认为当归多糖可以抑制小鼠卵巢细胞氧化应激，改善免疫性卵巢早衰小鼠内分泌功能。菟丝子的主要有效成分是总黄酮，药理研究［22］表明，菟丝子总黄酮有类似雌激素的作用，可改善去氧乙烯基环己烯所致卵巢功能损伤，明显增加大鼠的卵泡和黄体数量，调节血清性激素功能。淫羊藿具有 “益精气，坚筋骨，补腰膝，强心力”之功效，常应用于肾阳不足的患者，淫羊藿苷是淫羊藿中重要的生物活性前体化合物，董若曦［23］的研究发现，淫羊藿苷可以提高顺铂腹腔注射损伤性POF大鼠血清中的AMH水平，增加原始卵泡数量，并且减轻大鼠的凋亡情况。

从方剂组方规律分析及网络展示可以看出，得到使用频次较高的药物组合有熟地黄-当归（14次）、菟丝子-当归（13次）、菟丝子-枸杞子（13次），当归-白芍（13次）、菟丝子-白芍（12次）、党参-当归（12次）、黄芪-当归（12次），可以看出最为核心的药物为熟地黄、当归、菟丝子、枸杞子、白芍、党参、黄芪，以药测方，主方为归肾丸，归肾丸出自明代张介宾的《景岳全书》［24］，归肾丸由左归丸合右归丸加减化裁，左归丸滋肾水，右归丸补肾阳，因此归肾丸具有补阴益阳、补肾填精的功效。该核心药物组合由归肾丸去山萸肉、茯苓、山药、杜仲，加白芍、党参、黄芪而来，药物组合中熟地黄补肾填精养血；当归补血活血；菟丝子补益肝肾，固精安胎，枸杞子滋补肝肾之阴；白芍养血柔肝，敛阴止痛；党参、黄芪有健脾益气之效，全方共奏育阴涵阳、养血填精之功，针对DOR肾精不足的特点起到改善的目的。

新方分析获得治疗DOR的新方2首，新方1由续断-紫河车-月季花-党参-熟地黄-白术组成，可看作右归丸加减；新方２由党参-当归-阿胶-川芎-柴胡-香附组成，可看作逍遥散加减，这类方具有提高卵巢储备功能的作用，在多项基础研究和临床研究［25-28］中得到证实。

综上所述，DOR主要病机为肾阳亏虚，与肝、脾、冲任密切相关，治疗以填补肾精、疏肝解郁、健脾养血、调和阴阳等。通过新方分析、关联规则等得出治疗DOR的药物新方和核心组合，希望本研究结果可以为DOR的治疗提供新的思路，对中药治疗DOR具有借鉴意义。但是研究纳入的专利复方偏少，且尚未对处方中药物的使用剂量展开研究，后续需进一步规范研究进行探索，此外新方的疗效仍需临床的进一步验证。

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（收稿日期：2023-07-27 编辑：徐 雯）