运动训练干预化疗诱导周围神经病变的研究进展

付钰 冯梓芸 丁懿 冯会越 王雪妍 廖烜东 李丽

Research progress of exercise training in the treatment of chemotherapy?induced peripheral neuropathy

FU Yu， FENG Ziyun， DING Yi， FENG Huiyue， WANG Xueyan， LIAO Xuandong， LI Li

College of Rehabilitation， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong 250000 China

Corresponding Author  LI Li， E?mail： lily.jinan@163.com

Keywords  sports training； peripheral neuropathy； chemotherapy； cancer； review

摘要  对有氧训练、阻力训练、平衡训练及多模式训练等运动训练方案对化疗后周围神经损伤病人神经损伤症状及生活质量的影响进行综述，并探讨运动训练改善化疗诱导的周围神经病变症状的可能机制，以期为运动训练干预化疗病人周围神经损伤的运动康复方案提供参考。

关键词  运动训练；周围神经病变；化疗；癌症；综述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.11.018

化疗诱导的周围神经病变（chemotherapy?induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種由抗肿瘤药物治疗引起的神经毒性不良反应。紫杉烷、长春花生物碱、铂类化合物、沙利度胺、硼替佐米等抗肿瘤药物的使用对病人的周围神经系统造成损伤，导致病人出现化疗诱导的周围神经病变症状^[1]。一项队列研究表明，超过半数接受抗肿瘤药物治疗的病人被诊断为化疗诱导的周围神经病变，且存在长期疼痛^[2]。化疗诱导的周围神经病变主要表现为手、足的感觉和运动功能障碍，包括四肢麻木、灼热、刺痛和肌肉无力，以及平衡功能下降，步行功能障碍等^[3?4]。化疗诱导的周围神经病变的发生严重影响了病人的生存质量，增加了跌倒风险^[5]，并可能影响化疗效果，提高癌症复发率。目前，被指南推荐的治疗药物是度洛西汀^[6]，但并非所有病人都能受益。

运动训练是一种有益的治疗方法，对人体的多个系统都具有积极的作用。运动训练旨在纠正和改善身体活动能力，在生理条件下增强组织功能，在病理条件下恢复功能^[7]。研究表明，运动训练能够改善化疗诱导的周围神经病变病人的疼痛、感觉异常等症状，并具有促进神经组织再生和增强肌肉力量等显著效果^[8?10]。因此，作为一种非药物疗法，运动训练在改善病人化疗诱导的周围神经病变症状方面展现出巨大的潜力。现对运动训练治疗化疗诱导的周围神经病变的机制、临床应用及对化疗诱导的周围神经病变的影响进行综述，以期为运动改善病人化疗诱导的周围神经病变症状提供参考。

1  运动训练治疗化疗诱导的周围神经病变的机制

化疗诱导的周围神经病变的发病机制极其复杂，涉及多个因素，不同类别的化疗药物和药物剂量产生不同的影响，主要包括DNA损伤、线粒体功能异常、氧化应激、轴突运输中断等^[11]。尽管致病途径尚不明确，但各系统之间相互影响，最终表现为以感觉和运动神经系统为主的多系统病变。目前，运动训练治疗化疗诱导的周围神经病变的机制尚未完全清楚，但综合现有文献报道，主要包括以下几个方面。

1.1 改善线粒体异常功能，提高抗氧化能力

化疗诱导的周围神经病变病人的线粒体结构和功能异常。观察化疗诱导的周围神经病变病人的腓肠神经活检，可以发现线粒体肿胀、空泡化，阻碍线粒体有丝分裂^[12]，降低能量供应，导致肌肉萎缩。有氧训练可增强线粒体功能，有助于调节线粒体的生物发生和自噬的协调，保持骨骼肌中线粒体功能的正常发挥^[13]，从而改善肌肉质量并防止肌肉流失。研究表明，进行4个月的有氧训练可以显著增加线粒体转录因子A（TFAM）的表达，促进线粒体数量的增加^[14]。Vainshtein等^[15]研究表明，运动可诱导过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助因子1?α（PGC?1α）的表达增加，促进线粒体的生物发生，改善线粒体在突触中的分布情况，从而为增加肌力提供条件。此外，有氧运动也可通过调节TFEB的表达，调节线粒体的自噬，从而清除受损线粒体^[16]。

化疗诱导的周围神经病变病人的线粒体产生过量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），干扰正常组织和细胞，导致氧化应激并对神经元造成伤害。氧化应激会导致髓鞘、线粒体蛋白、抗氧化酶等损伤^[17]，增加肌肉蛋白分解率，表现为肌肉消耗和氧化还原失衡^[18]。适当强度和时间的运动可调节氧化还原平衡，影响适应性代谢，从而提高抗氧化能力^[19]。研究表明，在跑轮上进行适度的有氧训练可改善肿瘤小鼠肌肉氧化代谢，降低活性氧水平，逐步恢复正常的自噬和氧化还原稳态^[20]。以上研究表明，适度的有氧训练可改善化疗诱导的周围神经病变病人线粒体结构和功能的异常，提高抗氧化能力，并通过调节PGC?1α和TFEB的表达，协调了骨骼肌纤维中线粒体的生物发生和自噬，改善了骨骼肌中线粒体周转条件，从而提高骨骼肌质量。

1.2 促进轴突、髓鞘再生，改善神经元传导

化疗诱导的周围神经病变可通过损伤感觉髓鞘（Aβ）纤维和背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）细胞而导致感觉神经病变^[21]，病人表现为本体感觉和浅感觉异常。运动训练可通过增加轴突数量，促进髓鞘再生帮助神经在损伤后有效地恢复。Park等^[22]研究发现，跑步机运动可以抬高化疗诱导的周围神经病变小鼠的感觉神经动作电位波幅，维持微管蛋白的表达水平在正常范围内，保护轴突运输机制，从而改善小鼠的感觉功能。Boeltz等^[23]对小鼠进行跑步机训练研究也表明，跑步机运动可加速小鼠腓总神经轴突生长，提高大鼠适应斜坡行走所需不同生物力学变化的能力。

Bacmeister等^[24]通过小鼠运动实验表明，髓鞘损伤后，运动可促进少突胶质细胞的生成，并通过募集成熟的少突胶质细胞参与髓鞘再生。Ghanbari等^[25]研究也显示，游泳训练可改善神经病理性疼痛大鼠的髓鞘蛋白水平，进而改善大鼠的神经病理性疼痛。以上研究结果均表明，运动训练可以作为一种非药物的干预措施，帮助改善化疗诱导的周围神经病变病人的感觉神经功能和症状。

1.3 增大肌纤维横截面积，改善肌肉功能

化疗诱导的周围神经病变病人常因骨骼肌含量减少和肌力下降而出现运动功能障碍。研究表明，运动训练是一种有效的康复方式，能够增大肌纤维横截面积，提高肌力^[26?27]。Mijwel等^[28]以乳腺癌病人为研究对象，经过16周的高强度间歇训练后，病人的肌纤维横截面积增加，骨骼肌卫星细胞含量增多，肌纤维毛细血管变得更加丰富，改善神经元微循环环境，促进神经元形成，使化疗诱导的周围神經病变病人的肌肉功能得到明显改善。

综上所述，运动训练治疗化疗诱导的周围神经病变的机制主要包括3个方面：1）运动训练能够提高线粒体的抗氧化能力，修复线粒体异常功能，从而对化疗诱导的周围神经病变导致的氧化应激进行有效的缓解；2）运动训练可促进轴突与髓鞘再生，保护轴突运输，改善神经元传导，进而改善化疗诱导的周围神经病变病人的感觉和运动功能；3）运动训练能够增加肌纤维横截面积，加速肌纤维再生，提高肌肉力量，改善肌肉功能，从而有效地改善化疗诱导的周围神经病变病人的运动功能异常。

2  运动训练在化疗诱导的周围神经病变中的应用

化疗诱导的周围神经病变病人进行运动训练的方式有多种，主要包括有氧训练、阻力训练和平衡训练等。不同训练方法展现出不同的训练效果，如有氧训练在缓解化疗诱导的周围神经病变病人的疲劳方面具有重要作用，阻力训练在提高化疗诱导的周围神经病变病人的肌力方面疗效显著；而平衡训练有助于降低化疗诱导的周围神经病变病人的跌倒风险，并提高步行能力。

2.1 有氧训练对化疗诱导的周围神经病变的作用

有氧训练可提高骨骼肌中线粒体和毛细血管的密度，从而增强骨骼肌的有氧能力，改善人体代谢，并减缓运动期间产生的肌肉疲劳^[29]。一项临床试验结果表明，八段锦运动可改善化疗诱导的周围神经病变病人的生活质量、睡眠质量和疲劳^[30]。但有研究表明，连续12周的八段锦训练未在组间观察到显著差异^[31]，表明八段锦的益处可能需要病人长时间坚持训练才能产生。Lin等^[32]对化疗诱导的周围神经病变病人进行为期4周的瑜伽训练，结果显示，瑜伽训练可显著减轻病人的疲劳程度，并通过减轻疲劳改善化疗诱导的周围神经病变病人的身体活动、步行功能和生活质量。Bao等^[33]研究同样表明，瑜伽对化疗诱导的周围神经病变病人有益，在改善化疗诱导的周围神经病变疼痛和预防跌倒方面安全且有效。Galantino等^[34]采用瑜伽联合冥想干预化疗诱导的周围神经病变病人，结果显示，病人对此干预方案具有良好的耐受性，未发生不良事件，且瑜伽在提高化疗诱导的周围神经病变病人灵活性、平衡性和生活质量方面表现出良好的潜力。此外，Zhi等^[35]临床试验结果表明，瑜伽可有效缓解化疗诱导的周围神经病变病人的焦虑情绪。

上述研究表明，有氧训练对化疗诱导的周围神经病变病人的益处显而易见，主要以瑜伽和传统功法为首要选择，动作简易、安全，病人独立操作安全性高，在改善化疗诱导的周围神经病变病人睡眠、疲劳、平衡性、灵活性等方面具有良好的潜力，并能有效提高化疗诱导的周围神经病变病人的生活质量，降低跌倒风险。不仅如此，有氧训练还可改善化疗诱导的周围神经病变病人的焦虑情绪，对其心理健康起到积极作用，但其训练效果并非即刻见效，需长期坚持训练。

2.2 阻力训练对化疗诱导的周围神经病变的作用

阻力训练在提高神经肌肉适应性、增加肌肉横截面积以及结缔组织硬度、增强肌力等方面具有显著效果^[36]。化疗诱导的周围神经病变病人因肌力下降，导致步行功能受限。定期进行阻力训练可提高骨骼肌含量^[37?38]。Chen等^[39]研究表明，化疗诱导的周围神经病变病人进行为期3个月的家庭下肢弹力带阻力训练（每周3次，每次30～35 min），可随着时间推移逐渐增加肌肉力量、耐力和生活质量，预防运动能力下降。Nilsen等^[40]对前列腺癌化疗后病人进行了持续16周的阻力训练，发现抗阻训练可增加四肢肌肉含量，提高肌肉力量，改善身体功能，但该研究同时表明，该试验中一些病人会因训练引起的疼痛而中止试验。

以上研究结果表明，阻力训练对提高化疗诱导的周围神经病变病人肌肉含量、增强肌力、改善肢体功能具有积极作用，但其训练易导致病人感到疼痛或其他不适。现有的研究中，有关于单纯的阻力训练对化疗诱导的周围神经病变病人影响的研究较少，其中训练强度是阻力训练的关键，病人个体情况不同，神经损伤症状及体能差异较大，应对病人进行全面的评估，制定适合病人的运动强度，避免因运动训练引起其他不适。

2.3 平衡训练对化疗诱导的周围神经病变的作用

平衡训练对于增强神经肌肉系统的功能适应性，改善本体感觉、肌肉协调功能具有积极的效果^[41]。Saraboon等^[42]临床试验分析了30例化疗诱导的周围神经病变病人，将其分为平衡训练组和对照组。对照组仅接受常规治疗，而平衡训练组病人在常规治疗基础上进行泡沫垫平衡练习，包括双腿站立、单腿站立、颈部屈伸、自由腿部摆动、抬起脚跟和脚趾、旋转颈部和躯干、触地、原地踏步、侧向行走、向前行走；共持续6周，在基线、干预第4周和干预第6周时比较两组病人的平衡功能、身体活动能力，结果显示，对照组干预第4周和干预第6周时平衡功能和身体活动能力明显下降，而接受平衡训练病人的平衡功能和身体活动能力则维持了基线水平。Schwenk等^[43]采用交互式传感器对化疗诱导的周围神经病变病人进行平衡练习，包括重心转移练习和虚拟躲避障碍物，经过4周的干预，干预组髋摇摆和脚踝摇摆发生率低于对照组，表现出更好的平衡稳定性。

随着技术的不断发展，虚拟现实技术在平衡训练中的应用越来越多，通过病人穿戴传感器、实时收集数据并进行反馈，能够保持视觉和本体感觉信息的一致性^[44]，提升平衡训练的效果，同时提高训练趣味性。未来需要将基于技术的平衡训练和传统平衡训练进行比较，以评估交互式运动反馈的益处。

总体而言，平衡训练对于化疗诱导的周围神经病变病人而言，具有延缓平衡功能和身体活动能力下降的效果，同时对于维持姿势稳定也具有重要作用，其训练多样性也可增强病人训练积极性。以上研究分别测评了干预4周和6周后的结果，主要以短期效应为主，受到干预时长的限制未发现遗留效应，化疗诱导的周围神经病变症状虽然在化疗停止后有所缓解，但约30%的病人仍会持续存在化疗诱导的周围神经病变症状^[45]，因此，平衡训练的长期效果值得被关注。

2.4 多模式训练对化疗诱导的周围神经病变的作用

研究显示，针对化疗诱导的周围神经病变病人，多模式训练（由有氧、阻力、平衡、感觉运动训练不同组合而成）相比于单一运动训练更加有效^[46]。Waibel等^[47]将化疗诱导的周围神经病变病人分为平衡训练+有氧训练组和有氧训练组，经过12周的干预后，两组病人的关节振动觉均有明显改善，同时，平衡训练+有氧训练组病人在单腿站立时长和睁眼站立时的摇摆幅度上明显改善。Streckmann等^[48]的临床试验中，将感觉运动训练、有氧训练和阻力训练组成运动训练方案，每周进行2次，持续36周，干预后，病人的生活质量得到显著改善，87.5%的病人感觉异常症状明显缓解，有氧能力提升，在稳定平面和不稳定平面上单足站立时的摇摆幅度降低，他动态平衡中重新获得平衡所需时间缩短，表明运动是一种可行的支持癌症病人的方法，能提高生活质量，减少化疗诱导的周围神经病变等副作用的限制，并改善平衡控制、感觉异常和身体活动能力，且无不良反应。Zimmer等^[49]的随机对照试验纳入30例化疗诱导的周围神经病变病人，将其分为干预组和对照组，对照组仅接受书面建议以维持身体健康，干预组每周进行2次多模式训练，包括有氧训练、抗阻力训练、平衡训练，干预8周后，干预组化疗诱导的周围神经病变症状、平衡能力和肌肉力量明显改善，生活质量显著提高，并在干预后4周的随访中仍表现出积极的影响。随着时间的推移，对照组的相关症状明显恶化，说明运动可延缓化疗诱导的周围神经病变恶化。McCrary等^[50]研究结果同样表明，多模式运动在缓解化疗诱导的周围神经病变病人症状中展现出巨大康复潜力。多模式运动训练方案可从多层面对化疗诱导的周围神经病变病人进行康复，包括感觉系统、运动功能、步行能力和日常生活能力等方面。然而，长时间的多模式训练可能会导致疲劳，从而降低病人的依从性^[51]。可以通过鼓励家属参与、提供经济及人力支持、专业人员的耐心指导与鼓励提高依从性。

综上所述，多模式運动训练方案是一种安全、有效且不良反应较少的治疗化疗诱导的周围神经病变的方法，可以改善病人的平衡功能、日常生活能力以及其他化疗诱导的周围神经病变症状。

3  小结与展望

运动训练作为一种非药物疗法，在改善化疗诱导的周围神经病变病人感觉和运动功能障碍方面展现出巨大潜力。本研究总结了运动训练改善化疗诱导的周围神经病变潜在的作用机制，以及不同类型运动训练的改善作用。运动训练可提高线粒体抗氧化能力、恢复线粒体功能，促进轴突与髓鞘再生，保护轴突运输，改善神经元传导，通过肌纤维的再生效应促进化疗诱导的周围神经病变病人肌肉功能的恢复，进而改善病人的感觉及运动功能异常。不同运动方式在改善化疗诱导的周围神经病变症状时也展现出不同效果。有氧运动在改善病人疲劳、焦虑和抑郁情绪方面有良好潜力；阻力训练可以提高病人肌肉含量，增强肌力；平衡训练能有效延缓病人平衡功能和身体活动能力的降低；多模训练可从感觉、运动功能和生活质量等方面多角度综合改善化疗诱导的周围神经病变症状。相较于单一运动训练，多模式训练更值得推荐。但在目前的研究中，运动训练方案多由研究者制定，方案存在一定差异，且最佳治疗方式与最佳干预时间尚未明确。因此，未来需开展多中心联合研究，以提高研究结果的可信度、明确最适用于化疗诱导的周围神经病变病人康复的运动处方，从而为病人提供更有效、更安全的康复方案。

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（收稿日期：2023-08-02；修回日期：2024-05-20）

（本文編辑 曹妍）