海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣的研究进展

郭世凯 周子芙 李婧 毕见海

[摘要]鲜红斑痣（Port-wine stain，PWS）是一种常见的先天性血管畸形病变，临床表现为压之可褪色的不规则红色斑片，约有75%的患者发病于头面部，其颜色可由初始的粉红色进展为鲜红、紫红色，部分患者还可出现局部皮肤的增厚、结节等表现，给患者及家属的社会心理及生理带来较大影响。海姆泊芬光动力疗法是一种无创疗法，被广泛应用于皮肤性疾病及肿瘤性疾病的治疗。近年来，海姆泊芬光动力疗法在PWS的治疗中广泛应用，并取得了显著成效，本文就光动力疗法治疗PWS的研究进展进行综述，以期为PWS的治疗提供理论依据。

[关键词]鲜红斑痣；海姆泊芬光动力疗法；血管畸形；脉冲染料激光

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）05-0195-03

Research Progress of Himporfen Photodynamic Therapy for Port-wine Stain

GUO Shikai1， ZHOU Zifu2， LI Jing1， BI Jianhai1

（ 1.Department of Burn Plastic Surgery， Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， Shandong， China; 2.Department of Burn Plastic Surgery， Provincial Hospital Affiliated to Shandong University， Jinan 250021， Shandong， China ）

Abstract： Port-wine stain is a common congenital vascular malformation disease. Its clinical manifestation is irregular red patches that can fade when pressed. About 75% of the patients occur on the head and face. Its color can change from the initial pink to dark red and purple red. Some patients can also have local skin thickening， nodules and other manifestations， which has a great impact on the social psychology and physiology of patients and their families. Himporfen photodynamic therapy is a non-invasive therapy， which is widely used in the treatment of skin diseases and tumor diseases. In recent years， himporfen photodynamic therapy has been widely used in the treatment of port wine stains， and has achieved remarkable results. This paper will review and discuss the research progress of photodynamic therapy in the treatment of port wine stains， so as to provide a theoretical basis for the treatment of PWS.

Key words： port wine stain; Heimpofen photodynamic therapy; vascular malformation; pulsed dye laser

鮮红斑痣（PWS）又称为葡萄酒色斑，是一种常见的先天性皮肤毛细血管畸形病变，扩张的血管位于深度为300～600 ?m的真皮浅层，在新生儿中的发病率约为0.3%～0.5%[1]，多数患者出生即出现，皮损区呈现为不规则、边界清楚、压之可以褪色的粉红色斑片，随着患者年龄增长，皮损区颜色可逐渐加深至鲜红、紫红色，部分患者还可出现皮损区的皮肤粗糙、增厚、结节等表现。约有83%的患者发病于头面颈部，也可发病于四肢及躯干。根据皮损区颜色的不同表现，临床上常将PWS分为粉红型、紫红型、增厚型[2]。不同分型的PWS治疗效果差异较大，且目前临床上对于鲜红斑痣患者仍没有理想的治疗措施，因此，给患者及家属带来严重社会心理及生活质量的影响。早年间，有皮肤科、整形外科医师尝试采用多种方法如液氮冷冻、同位素放射治疗、外科手术等用于治疗鲜红斑痣，但因疗效欠佳、操作的有创性及副作用明显等缺点被临床逐步淘汰。脉冲染料激光（Pulsed-dye-laser，PDL）是临床上治疗鲜红斑痣的“金标准”，其选择性的作用于扩张的毛细血管及毛细血管后微静脉中的血红蛋白，对选定的靶组织产生特异性热损伤，导致所作用的血管壁和周围真皮组织的热凝固，从而达到治疗鲜红斑痣的目的[3-4]。因血红蛋白的最大吸收峰值为542 nm（a峰）和577 nm（b峰），因此，临床治疗过程中广泛使用的激光波长范围为580～600 nm[5]。虽然多数鲜红斑痣患者经过脉冲染料激光治疗后皮损区有肉眼可见的颜色消退，但随着PDL治疗次数的增加，鲜红斑痣患者对于PDL治疗可有不同程度的抵抗。同时，治疗过程中也发现PDL治疗鲜红斑痣后容易引起皮损区的血管重建，导致皮损区颜色消退不均匀、色素沉着及复发等风险[3，6]。并且研究显示，不论使用何种波长、类型的激光，相对于20%～75%的PWS患者不足50%的皮损区颜色改变，色素沉着、局部肿胀、疼痛及萎缩性瘢痕产生等风险的存在具有显著不对等的效益-成本比。因此，临床上迫切需要治疗效果更好、不良反应更少的治疗鲜红斑痣的方法。

海姆泊芬光动力疗法（Hematoporphyrin monomethyl ether-photodynamic therapy，HMME-PDT）已经广泛应用于重度痤疮、日光性角化病、面部红斑等多种皮肤性疾病的治疗，具有诸多的成功病例经验[7-9]。近年来，业界学者的研究显示，海姆泊芬光动力疗法在治疗鲜红斑痣方面也具有一定的成效，本文就海姆泊芬光动力疗法用于治疗PWS的研究进展进行综述。

1  海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣的基本作用原理

HMME-PDT在治疗鲜红斑痣皮损的过程中，具有光敏剂、氧、光源三大基石[10]。治疗中，先将光敏剂按照患者体重选取不同剂量的药物注入患者体内，再通过预设参数的光源照射出特定波长的激光激发富集于畸形毛细血管或毛细血管后微静脉内皮细胞中的光敏剂，在有氧存在的情况下可出现光动力效应，进而产生高度活跃的单线态氧，选择性地破坏畸形毛细血管壁。周边组织及毛细血管表皮细胞因吸收光敏剂的量极少，因此，几乎不受光源照射的影响[11]。目前，主要的光敏剂包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）、血卟啉衍生物、HMME等，一代光敏剂血卟啉衍生物（HpD）在应用过程中虽有一定疗效，但因其代谢周期长、排泄慢，现已较少应用[12]。随后，第二代光敏剂5-氨基酮戊酸（5-ALA）、硫嘌呤衍生物、细菌素类似物以及血卟啉单甲醚（HMME）问世，相对于一代光敏剂，二代光敏剂具有纯度高、结构稳定、穿透性高、能被靶器官优先摄取、光动力效率强、暗毒性低等优点[13]。因此，在光源照射治疗参数调整恰当的情况下，通过光动力疗法选择性地破坏皮损区的血管内皮细胞，使扩张的畸形毛细血管萎缩闭塞，达到治疗畸形毛细血管的同时，又能保证皮肤质地完整和颜色的消退，获得最佳疗效[14]。

2  海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣的疗效研究

经过国内外临床医生和研究学者们十多年的临床应用和探索，海姆泊芬光动力疗法现已成熟地应用于鲜红斑痣的治疗，并且已经取得显著疗效[15]。一项回顾性、单中心、大样本研究中，1 216例16～50岁的鲜红斑痣患者被分为两组，HpD组[静脉注射血卟淋衍生物（HpD）原液3.0～7.0 mg/kg，采用氩离子激光或KTP/532 nm激光照射，n=40]、HMME组[静脉注射血啉甲醚（HMME），采用铜蒸气激光照射，n=1 176]照射功率密度为50～100 mW/cm2，能量密度为90～540 J/cm2，光斑直径2～9 mm。结果显示经HMME-PDT治疗的774个病灶全部有效，有明显褪色和以上疗效者（疗效I～Ⅲ级）达94.8%，略高于HpD-PDT治疗组的93.7%，但Ⅰ级和Ⅱ级疗效的比例低于HpD-PDT组，并且HMME-PDT组的病变程度较HpD-PDT组重，两组间差异有非常显著统计学意义（P＜0.01）[16]。在一项回顾性、单中心、单盲的临床研究中，对共计67例激光抵抗型的头颈部鲜红斑痣患者进行了海姆泊芬光动力治疗及评估，在经过平均1.21次HMME-PDT治疗后，PWS患者皮损区的中位清除率为28.04%。根据评估，46.2%的患者表现出良好及以上的改善水平（＞50%的颜色清除），且不良反应发生率低[17]。也有临床实验表明，HMME-PDT治疗各年龄段的鲜红斑痣患者均是安全有效的，单次治疗有效率可达87.5%[18-19]。体现了HMME-PDT在治疗鲜红斑痣方面具有效果显著、治疗后反应轻、愈合期短、感染率低、安全性高等特点。

3  影响因素

Gao K等[20]研究表明，HMME-PDT治疗PWS安全有效，不良反应少。患者的年龄、皮损部位、分型、面积是光动力治疗效果的影响因素，而性别、治疗次数与疗效无关。PWS患者以婴幼儿及青少年为主，2～10岁的PWS患者治疗总有效率高于其他年龄段（＞10岁）PWS患者，面周部相比于面中部（尤其是靠近中线位置）疗效更显著，面颈部相较于四肢治疗效果更好，鲜红型鲜红斑痣患者疗效较好，显著优于紫红型和增厚型皮损[21]。有研究表明，皮损位于前臂手掌的病变经海姆泊芬光动力治疗后无显著效果[18]。笔者考虑可能是头面部比四肢血运更丰富，对于皮损区头面部皮肤较四肢更薄，有利于照射光穿透，作用于靶组织起效。也可能是四肢相较于头面部温度低，在海姆泊芬光动力治疗过程中，皮损区皮肤冷却速度可能会降低疗效[22]。

4  安全性研究

相较于冷冻易导致鲜红斑痣患者皮损区冻伤、红肿等反应，CO2激光和脉冲燃料激光（PDL）治疗鲜红斑痣会导致皮损区水疱、色素沉着及萎缩性瘢痕的产生[4]，海姆泊芬光动力疗法同样具有治疗后的不良反应[23-24]。一项研究显示，海姆泊芬光动力疗法治疗PWS后出现的不良反应主要有：皮损区水肿（90%）、疼痛（55%～73%）、结痂（63%～69%）、水疱（0～10%）、烧灼感（0～5%）；皮损区色素沉着（45%～65%）、光敏性皮炎（20%～30%）、眼部畏光或刺激症状（10%～20%）、局部瘢痕（0～10%）等，研究者注意到，多数不良反应均症状较轻，是一过性表现，在PWS患者治疗后避光休息的２周中，给予降温、冷敷等护理措施，多数可自行消退，无需处理[8]。个别个体差异较大的不良反应，如疼痛，可因患者年龄、皮损部位、皮损区面积不同而疼痛程度不同，几乎随着治疗开始即出现，有研究称约有15%～20%的患者会在治疗后急性期出现剧烈疼痛，表现为皮损区的烧灼感和刺痛[25-27]。因此，目前临床治疗过程中，出于操作的安全性及患者的治疗体验考虑，可对部分依从性较差的患儿及对疼痛敏感性高的鲜红斑痣患者人群，采用“全麻下舒适化鲜红斑痣光动力疗法”，让治疗过程更加高效、舒适和安全。

临床工作中，对于拟行海姆泊芬光动力疗法治疗的鲜红斑痣患者来说，术前充分的医患沟通、提高患者对海姆泊芬光动力疗法的认知度和术后及时的“降温”护理尤为重要，指导患者术后对皮损治疗区进行及时的局部冷疗降温，以及术后２周的物理避光（避免室外活动及室内亮光）休息。治疗后局部可出现水肿、疼痛，这是治疗有效的临床表现之一，多數患者为轻度水肿，无需处理，3～5d后即自行消退[27]。若水肿程度较重，可口服糖皮质激素药物对症处理[2]。

5  小結和展望

海姆泊芬光动力疗法因其选择性作用于扩张的毛细血管壁，且对周围组织影响较小，在鲜红斑痣的临床治疗中被广泛应用。相较于冷冻、脉冲燃料激光等其他治疗措施，海姆泊芬光动力疗法具有安全性高、副作用小、恢复快等优点。对于粉红型PWS患者疗效显著，但临床治疗过程中也发现，约有高达20%的鲜红斑痣患者经多次光动力疗法治疗无效，即出现“抵抗”现象，其抵抗机制尚不明确[28-29]。因光动力抵抗型鲜红斑痣可能具有的特殊病理结构和光动力治疗后已闭塞的毛细血管发生再通／血管重建等因素存在，光动力抵抗机制、新一代光敏剂、光照参数的设置等仍需进一步探讨，推动光动力疗法理论和技术的进一步发展，为提高难治性PWS的疗效找到可行性策略，对于其他微血管性疾病的光动力治疗也有指导作用。

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[收稿日期]2022-09-05

本文引用格式：郭世凱，周子芙，李婧，等.海姆泊芬光动力疗法治疗鲜红斑痣的研究进展[J].中国美容医学，2024，33（5）：195-197.