含4-叔丁基环己醇及透明质酸的保湿剂改善敏感性皮肤的功效和安全性研究

刘以恒 杨莉 谢孟谚 仲少敏 吴艳

[摘要]目的：評价含有4-叔丁基环己醇及透明质酸的保湿剂对于敏感性皮肤屏障功能和不适症状的改善情况及耐受性。方法：本研究为前瞻性研究，采用自身前后对照的方法。通过敏感性皮肤自评问卷（华西问卷）和乳酸刺激试验筛选30例敏感性皮肤患者，每日2次连续使用试验产品28 d。在基线（D0）、使用后7 d（D7）、14 d（D14）、28 d（D28）分别进行测试，包括VISIA面部拍照、角质层含水量和经皮水分丢失（Transepidermal water loss，TEWL）、乳酸刺激试验（Lactic acid sting test，LAST），同时由研究者对皮肤红斑、脱屑程度进行主观评分；患者主观评估皮肤灼热、刺痛、瘙痒等不适症状，并根据华西问卷对皮肤敏感程度进行主观评价，记录所有的不良反应。结果：使用试验产品后各时间点角质层含水量均高于D0水平（P＜0.05），随着使用时间延长角质层含水量持续升高，TEWL降低（P＞0.05）。乳酸刺激试验分值各时间点较D0水平均下降（P＜0.05）。各时间点与D0相比，研究者评估皮肤红斑、脱屑评分，患者评估灼热、刺痛、瘙痒症状评分及华西问卷评分均有改善，且有统计学意义（P＜0.05）。所有患者在使用过程中均未出现明显不良反应。结论：含有4-叔丁基环己醇及透明质酸的保湿剂对于敏感性皮肤安全有效，可以改善敏感症状和修复皮肤屏障功能。

[关键词]4-叔丁基环己醇；透明质酸；敏感性皮肤；瞬时受体电位香草酸1型受体；皮肤屏障功能

[中图分类号]R751    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2024）05-0108-05

Efficacy and Safety of Moisturizers Containing 4-t-Butylcyclohexanol and Hyaluronic Acid in Improving Sensitive Skin

LIU Yiheng， YANG Li， XIE Mengyan， ZHONG Shaomin， WU Yan

（ Derpartment of Dermatology， Peking University First Hospital， National Clinical Research Center For Skin and Immune Diseases， Beijing Key Laboratory of Molecular Diagnosis on Dermatoses， NMPA Key Laboratory for Quality Control and Evaluation of Cosmetics， Beijing 100034， China ）

Abstract： Objective  To evaluate the improvement and tolerability of moisturizers containing 4-t-butylcyclohexanol and hyaluronic acid for sensitive skin barrier function and discomfort symptoms. Methods  A prospective， self-controlled study was conducted. Thirty subjects with sensitive skin were screened by the sensitive skin self-assessment questionnaire （Huaxi Sensitive Skin Questionnaire， Huaxi SSQ） and the lactic acid sting test （LAST）， and the test product was used twice a day for 28 days. Tests were performed at baseline （D0）， day 7 （D7）， day 14 （D14）， and day 28 （D28） after application， including VISIA facial photography， stratum corneum water content and transepidermal water loss （TEWL）， and lactic acid sting test， while subjective scores were given for skin erythema and desquamate. Subjects subjectively assessed the skin discomfort such as burning， stinging and itching， and subjectively evaluated the skin sensitivity according to the Huaxi SSQ， and recorded all adverse reactions. Results  The water content of stratum corneum was higher than the baseline at all time points after the use of test products， with a statistically significant difference since D7 （P＜0.05）， and continued to elevate as the use time increased. TEWL D28 was decreased compared with baseline（P＞0.05）. The score of lactic acid stinging test decreased at all time points compared with baseline， with a statistically significant difference at D14 and D28 （P＜0.05）. Compared with baseline at all time points， skin erythema and desquamate scores assessed by the researchers， as well as scores of burning， stinging and pruritic symptoms assessed by the subjects and Huaxi SSQ scores were all improved， with statistical significance （P＜0.05）. No obvious adverse reactions occurred in all subjects during the use. Conclusion  Moisturizers containing 4-t-butylcyclohexanol and hyaluronic acid are safe and effective for sensitive skin， improving sensitive symptoms and repairing skin barrier function.

Key words： 4-t-butylcyclohexanol; hyaluronic acid; sensitive skin; TRPV1; skin barrier function

敏感性皮肤（Sensitive skin，SS）是皮肤在生理或病理条件下发生的一种高反应状态，通常定义为皮肤对于常规刺激出现刺痛、烧灼、疼痛、瘙痒、紧绷感和麻刺感等主观症状的一种综合征，皮肤外观可正常或伴有红斑、鳞屑等客观体征，多发生于面部[1]。屏障功能损伤和神经源性炎症导致的神经血管高反应性共同导致了SS不适症状的出现。研究表明4-叔丁基环己醇作为TRPV1通道抑制剂，能够有效抑制神经源性炎症改善皮肤刺痛、烧灼等敏感症状[2]。而硅烷化透明质酸是一种化学制备的透明质酸衍生物，研究显示其对皮肤具有较强的保湿效果，且在一定浓度下能促进屏障相关蛋白基因表达及蛋白合成，具有潜在的屏障修复作用[3]。本研究针对含有4-叔丁基环己醇及硅烷化透明质酸的保湿剂在改善敏感性皮肤敏感症状及修复屏障功能方面的效果和安全性进行了观察，现报告如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2022年1月-2022年4月北京大学第一医院门诊敏感性皮肤患者，共30例入选并完成随访，平均年龄（34.7±8.40）岁。本研究通过伦理委员会批准[北京大学第一医院伦理号：（2021）科研第（438）号]，所有患者均自愿参加试验并签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准：患者自愿签署知情同意书。筛选年龄在20～50岁的女性主诉皮肤受到物理、化学、精神等因素刺激时易出现灼热、刺痛、瘙痒及紧绷感等，敏感性皮肤自评问卷（华西问卷）得分18分及以上；同时乳酸刺激试验评分≥3分的敏感性皮肤患者30例。要求受试前15 d及在整个试验观察期间不使用抗过敏、抗炎药物。

1.2.2 排除标准：未填写知情同意书、不愿意被采集照片/图像及不能准确叙述病情者；处于妊娠或哺乳期的女性；已知对试验产品成分过敏者；1个月内参加过针对面部的临床研究；面部存在已知明确的敏感性皮肤的原发疾病，如：玫瑰痤疮、脂溢性皮炎、糖皮质激素依赖性皮炎、接触性皮炎、特应性皮炎及肿胀性红斑狼疮等；治疗区域有破溃或感染者；患有严重心、肝、肾等内脏系统疾病或肿瘤或精神障碍者。

1.3 方法

1.3.1 产品：试验产品为SHREDA诠润皮脂膜平衡调理水、乳、霜（山东福瑞达生物股份有限公司，鲁G妆网备字2021000537号、鲁G妆网备字2021000538号、鲁G妆网备字2021000539号），主要成分为水、甘油、丁二醇、4-叔丁基环己醇、二甲基甲硅烷醇透明质酸酯、神经酰胺等。

1.3.2 产品使用方法：本试验采用自身前后对照。患者在研究期间，从第1天起，每天早晚洁面后，在全面部使用试验产品，早晚各1次，持续使用28 d。在使用产品前（D0）、使用后7 d（D7）、14 d（D14）、28 d（D28）进行随访测试和观察。整个试验观察期间不使用其他护肤品（患者以前一直使用的防晒产品除外）。

1.4 观察指标

1.4.1 客观评价

1.4.1.1 无创性皮肤检测设备：VISIA面部皮肤成像仪（Canfield，USA），CK无创皮肤检测仪，包括皮肤水分测试仪Corneometer（CM825，Courage and Khazaka，Germany）、经皮水分流失測试仪Tewameter（TM300，Courage and Khazaka，Germany）。

1.4.1.2 检测方法：分别于D0、D7、D14、D28对患者面部皮肤进行无创性皮肤检测及VISIA照相。检测在温度21℃～26℃，相对湿度40%～60% RH的室内进行，每次检测前患者先在此环境下静坐15 min，然后进行VISIA面部拍照，应用皮肤水分测试仪Corneometer探头检测面颊最高点含水量，在同一位置附近连续测3次取平均值。用皮肤水分流失测试仪器Tewameter探头检测面颊最高点TEWL，在同一位置附近连续测3次取平均值。

1.4.2 乳酸刺激试验（LAST）：在室温下，将10%乳酸溶液50μl涂抹于一侧鼻唇沟，分别在2.5 min和5.0 min时询问患者的自觉症状，进行评分，0分=没有刺痛感，1分=轻度刺痛，2分=中度刺痛，3分=重度刺痛。2次分数相加，总分≥3分者为乳酸刺激试验阳性。敏感性皮肤乳酸刺激试验改善率=评定为非敏感性皮肤患者例数/总例数×100%。

1.4.3 主观评价

1.4.3.1 研究者评价：每次随访由同一位医师对患者皮肤红斑、脱屑程度进行主观评估。0分=无红斑，1分=微红，2分=淡红，3分=红；0分=无脱屑，1分=轻度脱屑、需仔细观察才可看见，2分=中度、可立刻看见鳞屑，3分=重度、鳞屑明显。

1.4.3.2 患者评价：每次随访时患者根据皮肤灼热、刺痛、瘙痒程度进行评估[4]，0分=无灼热/刺痛，1分=轻度灼热/刺痛，2分=中度灼热/刺痛，3分=重度灼热/刺痛；1分=无瘙痒，2分=微痒，3分=明显瘙痒，4分=严重瘙痒、影响睡眠及工作，5分=剧痒、瘙痒继发皮疹多而重。

1.4.3.3 敏感性皮肤自评问卷（华西问卷）：患者在使用产品前后，分别填写华西问卷，评估皮肤敏感程度[5]。问卷共包含14个条目，均为A～D单项选择题，条目的选项A～D分别赋予1～4分，过敏史、家族过敏史及面部现患疾病史条目的选项属于“有”或“无”，设定“否”为1分，“是”为2分。得分12～17分为耐受型，18～23分为轻度敏感、24～32分为中度敏感、33～42分为重度敏感。华西问卷问题改善率=（分数较D0下降例数/D0存在该问题的总例数）×100%，

1.4.4 安全性评价：在随访时对患者进行不良反应评价。询问患者面部是否出现以下不适：红斑、丘疹、干燥、脱屑、刺痛等症状，并观察面部是否有新出现的皮疹、原有的临床症状是否加重。重度为不良事物妨碍日常活动，患者自觉症状显著，不能忍受，需要停用；中度为不良事件妨碍日常活动，患者自觉症状明显，但可忍受，无须停用受试产品；轻度为易耐受不良事件，患者偶尔能感受到。

1.5 统计学分析：应用SPSS 27.0统计软件对数据进行分析，计数资料以（%）表示，非正态分布计量资料以中位数M的形式表示，采用秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2  结果

2.1 角质层含水量：结果显示，使用产品后各时间点角质层含水量均升高，且使用试验产品7 d后即能够显著提高皮肤角质层含水量，差异有统计学意义（P＜0.05），见图1。

2.2 TEWL：D28时患者TEWL较D0降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），见图2。

2.3 LAST评分：使用产品后各时间点LAST评分均降低，且D14、D28时LAST评分与D0相比差异具有统计学意义（P＜0.05）。D0时所有患者LAST均≥3分，D7有6例患者的LAST＜3分（见表1），即改善率为20.0%（6/30），D14改善率为30.0%（9/30），D28改善率为36.7%（11/30）。

2.4 研究者评分：各时间点的红斑评分均降低，且使用后D14、D28与D0比较差异有统计学意义（P＜0.05）；各时间点的脱屑评分均降低，且差异均有统计学意义。见图3。

2.5 患者评价：患者灼热、刺痛、瘙痒评分在各时间点与D0相比均降低，且使用后各时间点与D0比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。见图4。D0有14例患者存在不同程度的灼热感，D7有50%患者（7/14）灼热感消失；D0有16例患者存在不同程度的刺痛感，D7有56.3%患者（9/16）刺痛感消失；D0有18例患者存在不同程度的瘙痒感，D7有55.6%患者（10/18）瘙痒感消失，见表2。

2.6 敏感性皮肤自评华西问卷：各时间点患者的华西问卷评分与D0相比均下降，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。对问卷中单个问题得分进行分析，发现不明原因及佩戴金属饰品引起的皮肤敏感症状在D7开始有显著改善[Z（Q1）=2.807，P=0.005；Z（Q10）=2.232，P=0.026）]，温度季节变化、刮风、污染及粉尘因素引起的皮肤敏感症状在D14开始有显著改善[Z（Q2）=2.557，P=0.011；Z（Q3）=2.044，P=0.041；Z（Q4）=2.224，P=0.026]，运动、情绪因素引起的皮肤敏感症状以及面部红血丝面积在D28有显著改善[Z（Q5）=2.224，P=0.026]，具体改善率见表3。在D7不少于1/5的患者因不明原因、温度变化、刮风、佩戴金属饰品引起的刺激症状和红血丝面积得到改善，在D28不少于1/3的患者因不明原因、运动、情绪变化、佩戴金属饰品引起的刺激症状和红血丝面积得到改善，见表3。

2.7 典型病例：典型病例图显示D7和D28皮肤红斑明显缓解、鳞屑和细纹明显减少，见图5～6。

2.8 不良反应情况：30例患者在试验过程中均耐受性良好，未出现不良反应。

3  讨论

随着针对敏感性皮肤发生机制研究的逐渐深入，发现屏障功能损伤和神经源性炎症导致的神经血管高反应性是SS主要的病理、生理基础[1]。SS人群的表皮内神经纤维密度，特别是C型纤维的密度较低，皮肤热痛感受阈值发生变化，提示SS存在感受神经功能障碍[6]。

瞬时受体电位香草酸1型受体（Transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是存在于感覺神经纤维、角质形成细胞和肥大细胞等多种细胞上的一种配体门控非选择性阳离子通道，可以被超过43℃、辣椒素、低pH值、紫外线等因素激活，引起Ca2+内流增加，产生去极化动作电位和烧灼性疼痛、辛辣感及瘙痒等生物信号，最终导致皮肤出现灼热、刺痛、瘙痒等不适感[7]。SS人群中TRPV1的表达较正常人群上调[8]。

目前研究认为神经源性炎症（Cutaneous neurogenic inflammation，CNI）在敏感性皮肤的发展中发挥重要作用，由于缺乏完整物理屏障的保护，神经元上的TRPV1通道被上述刺激物激活，导致神经元释放神经肽如P物质（Substance P，SP），降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP），血管活性肠肽（Vasoactive intestinal polypeptide，VIP）等。这些神经肽一方面能与肥大细胞上的阳离子分子受体MRGPRB2结合，导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺；还能与微血管细胞结合，引起血管舒张、血浆蛋白和白细胞渗出，最终产生局部瘙痒、红斑的临床表现[9]。此外，角质形成细胞上的TRPV1通道激活后，Ca2+内流会启动细胞凋亡程序，延缓屏障修复，导致恶性循环[7]。

本研究结果显示使用试验产品7 d后患者灼热、刺痛、瘙痒感和面部红斑情况得到明显改善，LAST评分显著下降。华西问卷显示28 d后患者对于温度变化、刮风、粉尘污染、运动、情绪变化、佩戴金属饰品的耐受性明显升高，说明试验产品能够明显减轻SS的神经不适症状、抑制神经源性炎症、减轻血管高反应性以及提高皮肤耐受性。

4-叔丁基环己醇可以有效抑制辣椒素激活TRPV1引起的Ca2+内流，减少神经元释放的降钙素基因相关肽含量和人成纤维细胞释放的PGE2含量[10]。在既往针对敏感性皮肤的临床研究中，含4-叔丁基环己醇的乳膏可以快速改善辣椒素引起的皮肤灼热和刺痛感[2，11]。Srour J等[12]证实，使用8周含4-叔丁基环己醇的护肤霜使口周皮炎的红斑、干燥症状明显好转，且皮肤屏障功能得到了恢复。一项针对中国SS人群的研究显示，使用含4-叔丁基环己醇的面霜后即刻，皮肤不适感的缓解率达90%以上，连续使用21 d后刺痛、红斑均明显改善[13]。上述研究与本研究结果一致，提示含4-叔丁基环己醇的产品可以通过抑制神经肽释放，改善敏感性皮肤的不适症状。

本研究还发现SS患者使用保湿剂后角质层含水量显著升高，TEWL下降，干燥、脱屑症状均改善，说明患者皮肤屏障功能得到了修复。Pinto P等[14]常规测量SS和健康人的TEWL值相比差异无统计学意义，但随后测量封闭皮肤区域24 h的TEWL解吸曲线，两组动态水质量和蒸发半衰期差异显著，证明了SS存在屏障受损。本研究采用常规的开放小室法测量TEWL值，结果显示D28时TEWL与D0相比差异无统计学意义，这可能与TEWL的测量受到环境温度、湿度、被测量者昼夜节律、出汗等多种因素的影响有关。患者角质层含水量显著升高与保湿剂中多种保湿成分有关，一方面透明质酸（Hyaluronic acid，HA）具有高度吸水性和粘弹性，低分子量HA渗透进表皮不仅提高了皮肤水分还能促进表皮再生，高分子量HA涂抹在皮肤上时形成一层弹性薄膜，具有封闭效果，进一步减少了皮肤中的水分蒸发[15]；另一方面4-叔丁基环己醇抑制了TRPV1通路，减少了角质形成细胞上的TRPV1通道激活对屏障修复的负面影响[9]。此外，试验产品中的甘油和丁二醇吸水性强，而神经酰胺作为构成角质细胞间隙的主要脂质成分，与胆固醇、游离脂肪酸和其他次要成分一起形成表皮渗透性屏障，有助于维持面部皮肤屏障功能[16]。

综上，含有4-叔丁基环己醇及硅烷化透明质酸的保湿剂可以通过修复面部皮肤屏障，抑制角质形成细胞和神经元细胞上TRPV1通路活化，快速有效地改善敏感性皮肤红斑、干燥、脱屑等临床表现；以及灼热、刺痛、瘙痒等主观症状。

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[收稿日期]2023-01-17

本文引用格式：劉以恒，杨莉，谢孟谚，等.含4-叔丁基环己醇及透明质酸的保湿剂改善敏感性皮肤的功效和安全性研究[J].中国美容医学，2024，33（5）：108-112.