中药治疗卒中后认知障碍作用机制的研究进展

王楠，薛安宁，高利娜，张甜，冯芸梅，巩婷

摘要卒中后认知障碍（PSCI）是脑卒中后常见且严重的并发症，是指由脑卒中引起的从轻度认知障碍到痴呆的一系列症状，严重影响病人的生活质量和预后。目前西医治疗本病尚无统一有效的标准，且疗效较为局限，而中药能从多途径、多靶点、多系统对PSCI的发病机制进行干预，不良反应少，在防治脑卒中所致的认知障碍方面有一定的潜力和优势。近年来，中药在治疗PSCI的基础研究及临床研究方面均取得了很大进展。综述中药有效成分及提取物、单味药、中药复方通过调控PSCI发生机制改善脑缺血再灌注后认知损害的研究进展，以期为临床安全、科学、合理地运用中药治疗PSCI提供一定依据，并为后期进一步研究提供思路。

关键词卒中；认知障碍；中药；机制研究；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.019

2019年我国脑卒中患病率为2 022/10万，死亡率为153.9/10万［1］，是我国成人致死、致残的首位病因，其中约33.3%的脑卒中病人会出现卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment，PSCI）［2］，我国一项研究显示PSCI的发病率高达53.1%［3］。PSCI是指在脑卒中后出现并持续到6个月时仍存在的以认知损害为特征的一系列综合征，主要表现为执行能力、语言能力、注意力、视空间能力等认知领域受损［4］。认知功能受损不仅影响病人的社会适应能力，还对其肢体功能恢复及日常生活能力造成严重影响。目前，已知PSCI的生物学机制有氧化应激反应（自由基代谢异常、细胞内Ca2＋超载）、神经元细胞凋亡、自噬和神经炎症等。脑组织缺血缺氧时诱导的氧化应激反应导致自由基代谢异常、细胞内Ca2＋浓度升高、神经元凋亡和炎性反应启动，通过多种信号转导通路而导致认知障碍［5］。近年来，随着相关基础研究的不断深入，从病理发生机制的角度进一步探索PSCI的有效中医药防治方法已成为当前研究和干预的热点。

1中医对PSCI的认识

PSCI归于中医学“痴呆”“健忘”“中风后痴呆”等范畴，其病位在脑，与肾、肝、脾三脏功能失调密切相关，病性属本虚标实，本虚即脾肾两虚，标实为血瘀、痰浊、毒邪蒙蔽清窍。虚与痰、瘀、毒相互影响，交互为患而损伤脑络，是PSCI的基本病机。治疗当以标本兼顾，补虚扶正、充髓养脑以治本，化痰开窍、活血祛毒以治标。有研究就近几年临床治疗PSCI的用药规律进行探析，使用频次较多的为石菖蒲、川芎、远志、丹参等药味，常以补肾填精药为主，辅以活血化瘀药及化痰开窍药，从而达到改善认知功能水平和神经功能缺损症状的目的［6］。药理学研究也显示补肾填精之品具有抗神经元细胞凋亡，改善神经生长微环境及神经保护作用。基于中医整体观念及辨证论治的特点，中药在改善病人认知功能水平及日常生活能力方面优势明显，临床广泛的研究与诸多动物实验也已证实了中药对PSCI的神经保护作用。如玄参提取物［7］、银杏叶提取物［8］、丹参素［9］、葛根素［10］，中成药天智颗粒［11］、疏血通脉颗粒［12］、五子衍宗丸［13］、银杏达莫注射液［14］，经典方通窍活血汤、补阳还五汤、地黄饮子等均被证明具有改善PSCI的作用。

刘泰教授认为痰瘀互结是PSCI发病的基本病机。《石室秘录》言：“痰气最盛，呆气最深”。王清任《医林改错》中有“凡有瘀血也，令人善忘”。指出痰浊、瘀血内阻可致健忘。脏腑功能失调，气血津液代谢障碍，瘀血、痰浊内生，脑脉不通，以致清窍失养，神机失用，出现认知障碍。“痰不化则窍不开，瘀不除则神明不能自主”，痰、瘀既是疾病过程中所形成的病理产物，又是致病因素，痰可致瘀，瘀可致痰，由于津血同源，二者常同时为患。近代名医关幼波指出：“治痰要治血，血活则痰化”，治疗应当遵循痰瘀并治原则。痰瘀并治具有抗凝、增加脑血流量、清除氧自由基等作用，有效改善脑卒中症状和神经功能缺损［15］。痰瘀互结，久滞不化而成另一种损伤脑络的毒邪，即王永炎院士提出的“浊毒”，毒邪败坏形体脉络，蒙蔽脑窍，故神明失聪。所谓毒，既指致病因素，又是对机体有不利影响的致病物质的总称。毒邪属于内生之毒，有痰毒、瘀毒等。痰瘀生毒，毒生痰瘀，三者相互影响，相互搏结，影响机体的正常生理功能。随着现代医学对分子水平致病物质的深入研究，发现氧自由基、兴奋性毒性物质、炎性因子、凋亡细胞、Ca超载、微小血栓等病理产物与内生之毒密切相关［16］。根据其病因（瘀血、痰浊、毒邪）病机，PSCI的基本治则为活血散瘀、化痰开窍、解毒益脑，而此类中药也可通过干预相关分子机制来促进卒中后认知功能的恢复，且疗效显著。

2中药治疗PSCI的作用机制研究

2.1清除自由基和提高抗氧化能力

许多研究证实了氧化应激是PSCI发病过程中重要的病理生理机制，是指机体在遭受各种有害刺激时，线粒体产生过量自由基，导致体内氧化与抗氧化系统之间的平衡被破坏而造成的应激状态。由于脑组织中不饱和脂肪酸含量丰富，因此大脑更容易发生氧化损伤。脑缺血缺氧阶段神经细胞会产生过量的氧自由基，破坏脑细胞膜，使细胞通透性增加，诱发细胞水肿、裂解，释放溶酶导致更多的神经细胞发生自溶，最终使神经细胞坏死，脑梗死范围进一步扩大，从而导致认知功能障碍。研究表明补肾、活血及补肾活血中药均可通过促进氧自由基代谢，进而改善血管性痴呆（vascular dementia，VD）小鼠的学习和记忆能力［17］。詹青等［18］实验研究表明左归丸可改善脑缺血后线粒体功能及减少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，并且能够提高机体的自由基清除能力，从而增强认知能力。周丽娟等［19］发现参麻益智方（人参、天麻、鬼箭羽、川芎组成）能明显增加多发性脑梗死致血管性认知障碍模型大鼠的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）含量，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，同时可明显降低白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α含量，表明该方可清除机体过多的氧自由基，提高抗氧化能力，抑制炎性反应，从而起到改善学习记忆能力的作用。郭艳平等［20］发现燥湿化痰饮可提高PSCI病人蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评分、简易智能精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分和SOD水平，降低MDA水平，说明燥湿化痰饮可能通过减轻机体氧化应激损伤而改善认知。丹参酮ⅡA是从中药丹参中提取的活性化合物，可有效增强线粒体生物功能及减轻ROS引起的氧化应激损伤，从而发挥神经保护作用。杨恒等［21］研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液可升高PSCI病人血清总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）水平并降低MDA水平，说明其可能通过抗氧化作用减轻卒中后认知功能损伤。《神农本草经》记载：人参能“补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸……开心益智”。胡霞敏等［22］通过观察人参皂苷Rg1对缺血再灌注损伤的保护作用及对线粒体功能及自由基系统的影响，发现人参皂苷Rg1能明显改善神经功能，减轻线粒體损伤，上调线粒体呼吸酶及SOD、GSH-Px酶活性，降低MDA含量。人参皂苷Rb1可通过增强抗氧化酶的活性、减少ROS的产生及维持线粒体膜电位稳定等方式保护神经元［23］。银杏叶具有活血止痛、化浊降脂等功效，银杏叶提取物EGb761具有清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而保护神经元、改善认知功能的作用［24］。以上研究均提示清除氧自由基、提高脑组织的抗氧化能力是中药治疗PSCI的分子机制之一。

2.2抑制神经炎症

炎症反应参与脑卒中后的神经损伤，表现为驻留细胞的迅速激活以及外周免疫细胞的募集。脑卒中引起的炎症反应有益也有害，一方面，小胶质细胞、星形胶质细胞及内皮细胞等驻留细胞的激活具有神经保护作用，包括吞噬和清除中性粒细胞、分泌抗炎因子和神经营养因子等，促进神经再生及恢复；另一方面，随着免疫细胞的活化和募集，细胞因子和趋化因子等促炎介质表达增加，尤其是ROS的过量产生和基质金属蛋白酶（主要为MMP-9）的诱导/激活，最终导致血脑屏障破坏、脑组织水肿、神经元死亡和出血转化［25］。脑卒中后触发的炎症级联反应可加重认知功能损伤。近年来研究证实，红细胞沉降率（ESR）、脑脊液及血清中的C反应蛋白（CRP）、IL-6、IL-10、IL-12等炎性因子水平的变化均与PSCI的发病密切相关［26］，且IL-12是PSCI的独立预测因素［27］。雷晶晶等［28］用益髓增智化浊汤（由桑寄生、丹参、地龙、益智仁、制何首乌、虎杖、淫羊藿、红花等组成）治疗PSCI，结果显示治疗后IL-6、TNF-α和CRP等血清炎性因子水平降低，表明益髓增智化浊汤可显著降低病人血清炎性因子水平从而改善认知。实验研究证实，丹参、红花有效组分配伍可明显降低IL-1β、核因子E2相关因子2（Nrf2）蛋白及mRNA表达，降低炎症反应，减轻神经损伤［29］。研究显示活血通络法治疗PSCI可改善病人的认知功能和神经功能，机制可能与调节血清炎性因子的表达水平相关［30］。黄芩苷是一种黄酮类化合物，是黄芩大部分生物效应的主要来源，具有较强的抗炎和神经保护作用。Jin 等［31］通过研究黄芩苷预处理对认知功能损害的影响及抗炎作用的主要机制发现，黄芩苷可有效改善认知功能障碍，抑制小胶质细胞活化，减轻神经炎症介导的神经元凋亡，这可能与抑制NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体和Toll样受体-4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路的激活有关。远志的主要活性成分远志皂苷已被證明具有潜在的抗炎活性，可通过SHP-2介导的线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体，减轻神经炎症和神经元死亡［32］。以上提示中药复方、单味中药及其活性成分可通过抑制神经炎症继而发挥脑保护作用。

2.3抑制神经元细胞凋亡

细胞凋亡是由程序基因调控的细胞自主有序的死亡，在调节机体生长发育和维持内环境稳定中起着重要作用。在细胞凋亡中研究最广的是B细胞白血病/淋巴瘤-2（Bcl-2）基因家族和半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族。Bcl-2和Bax分别是Bcl-2基因家族的抑制凋亡蛋白和促凋亡蛋白，二者共同参与调控细胞增殖与凋亡的动态平衡，Bcl-2可以通过抑制促凋亡物质细胞色素C（Cyt-C）的释放及Caspase的激活而延迟细胞凋亡，Bax作用于线粒体外膜使其通透性增加，Cyt-C释放，激活Caspase诱导细胞凋亡。养血清脑颗粒是在“四物汤”的基础上加钩藤、决明子、鸡血藤和夏枯草等组成，研究显示它可降低VD大鼠海马区Caspase-3的表达，增加Bcl-2蛋白表达及降低Bax蛋白的表达，从而发挥抗凋亡作用［33］。卞茂成等［34］发现醒脑静注射液可提高中风后认知障碍病人脑脊液中磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路中标志性蛋白的水平，PI3K/AKT信号通路的激活使促凋亡蛋白Bax磷酸化而失活，活化的AKT也可抑制线粒体释放Cyt-C，从而抑制细胞凋亡。川芎具有活血行气、祛风止痛之效。川芎嗪可下调VD大鼠单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、同型半胱氨酸（Hcy）的水平，上调抗凋亡因子脑源性神经营养因子（BDNF），降低凋亡通路Bax/Bcl-2和Caspase-3表达，进而起到神经保护作用［35］。同时中药单体如岷当归提取物［36］、红景天［37］等均能上调血管性认知障碍模型大鼠Bcl-2蛋白表达水平，降低Bax蛋白表达，从而抑制神经细胞凋亡，促进神经功能的恢复。

2.4中药调节中枢神经递质治疗PSCI

谷氨酸是一种广泛分布于中枢神经系统的兴奋性氨基酸，γ-氨基丁酸（GABA）是主要的抑制性氨基酸，可拮抗谷氨酸的兴奋性毒性。脑组织缺血缺氧后谷氨酸释放过多使N-甲基-D-天门冬氨酸受体过度激活，离子通道开放，细胞外Na＋和Ca2＋内流增加引起神经细胞肿胀和Ca2＋超载，最终导致神经元死亡。戴恩来等［38］研究发现通络益智散可显著降低VD模型大鼠海马区谷氨酸含量，增加GABA的表达以减轻兴奋性毒性，发挥中枢保护作用。赵晖等［39］研究发现竹节参总皂苷可提高海马组织GABA含量，降低谷氨酸/GABA比值，维持兴奋性与抑制性氨基酸的平衡状态，从而显著提高VD大鼠的学习记忆能力。

2.5中药调节中枢胆碱能神经系统治疗PSCI

中枢胆碱能系统功能异常是引起认知障碍的原因之一。乙酰胆碱（Ach）是该系统中参与学习记忆功能、调节睡眠/觉醒的重要神经递质，乙酰胆碱酯酶（AchE）和胆碱乙酰转移酶（ChAT）二者共同调节维持着Ach的动态平衡。大脑缺血缺氧使葡萄糖的氧化代谢过程受阻，Ach合成不足，最终导致痴呆，因此胆碱酯酶抑制剂可有效改善病人的认知功能。研究表明，高、中剂量的益智醒脑颗粒可显著升高VD大鼠Ach含量，降低AchE活性（P＜0.05），改善行为认知能力［40］。另外，脑脉泰胶囊也可通过提高脑组织Ach含量而减轻痴呆大鼠的学习记忆障碍［41］。郭明冬等［42］发现健脑活血方可通过提高轻度VD病人Ach含量和ChAT活力，降低AchE活性而提高认知能力。因此，中药可能通过调节胆碱能通路，上调Ach、ChAT水平，降低AchE活性，从而有效改善认知功能。

2.6中药提高突触可塑性治疗PSCI

突触可塑性是指在一定条件下突触的结构、形态、数量、功能等发生的变化，是学习记忆的基础，其丧失可导致认知功能受损。因此，调节海马突触可塑性在治疗PSCI、阿尔茨海默病及帕金森病等神经退行性疾病中尤为重要。远志、石菖蒲可通过抑制神经元突触轴突的退化，加强突触传导，增强突触信号传递，增加海马CA1区突触数量来调节突触可塑性，从而改善学习记忆能力受损［43］。有研究探讨加减薯蓣丸（山药、熟地、制何首乌、党参、远志、石菖蒲、白芍、当归、杜仲、枸杞等组成）对VD大鼠海马突触再生及突触可塑性的影响，发现药物组突触素（SYP）、突触后密度蛋白-95（PSD-95）及微管相关蛋白-2（MAP-2）表达升高，电镜下观察药物组突触结构正常，间隙清晰，突触小泡较多，说明加减薯蓣丸可能通过增加突触相关蛋白表达而保护神经突触，并提高突触可塑性，促进突触再生，改善突触信号传递从而提高学习记忆能力［44］。

3小结与展望

PSCI西医治疗包括控制危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟、心血管疾病等），药物治疗以胆碱酯酶抑制剂、非竞争性N-甲基-D天冬氨酸受体拮抗剂和脑代谢赋活剂为主，配合认知康复训练、精神行为症状干预。但干预时间多局限于在疾病发展的中后期，治疗时间点偏晚，而在认知障碍发生早期对其进行干预，可有效延缓痴呆的发生进程，而中医治疗本病的优势恰恰在于早期防治。近年来，中药治疗PSCI显示出了巨大的潜力和优势，以上大量研究表明其作用靶点主要集中在减轻氧化损伤、抑制炎性反应、抑制神经细胞凋亡、调节中枢神经递质、调节中枢胆碱能神经系统和提高突触可塑性等方面。但由于中药活性成分复杂，组方繁多，给阐明作用机制带来诸多困难。目前，国内外学者对中药治疗PSCI的作用机制进行了一系列临床研究和实验研究，但很少从多个通路同时入手来探讨中药的作用机制，未能很好体现出中药多靶点、多通路作用的优势。另外，大多临床研究样本量少，观察周期较短，缺乏长期随访，且一些经验方疗效参差不齐，限制了临床应用推广，而实验研究中动物模型的建立常与治疗方法脱离。因此应不断深入完善今后的研究，开展更多多中心、大样本的随机双盲试验，可引入神经电生理、磁共振及分子生物标志物等，多层次、多方位探讨中药治疗PSCI的效果。在实验研究中，应建立PSCI不同中医证候的动物模型，并针对不同证候给予中药制剂以证明其安全性和有效性，从而体现中医“整体观念，辨证论治”的优势。由此可见，中药防治PSCI的作用机制研究仍有进一步深入探索的价值和意义。

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（收稿日期：2022-11-21）

（本文编辑王雅洁）