氧化三甲胺与心血管疾病关系及相关治疗方法的研究进展

刘浩，吴明祥，任海波

摘要近年来，随着心血管疾病发病率与死亡率逐年增高，肠道菌群与心血管疾病的关系受到越来越多的关注。肠心轴成了一个新的研究方向，肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺（TMAO）被证明可能与心力衰竭、心房颤动、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压等心血管疾病存在关联，TMAO可能成为心血管疾病中一个新的治疗靶点。本研究综述TMAO与心血管疾病的关系，为临床心血管疾病的诊治提供新的方向。

关键词心血管疾病；氧化三甲胺；肠道菌群；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.018

随着人类经济和生活水平的提高，心血管疾病的发病率逐年上升。目前，我国心血管病现患人数接近3亿人，高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心力衰竭、心房颤动等心血管疾病已然成为危害人类健康的极大威胁。据调查我国居民心血管疾病死亡比例占城乡居民总死亡比例的首位，约占45%［1］。目前沙库巴曲缬沙坦、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等新的治疗药物已应用于心血管疾病治疗中［2］，但是这些药物对心血管疾病的治疗仍然有一定的局限性，仍需要积极寻找新的治疗方向。近年来，肠道菌群及其代谢物被证明与心血管疾病的发生和发展有关，尤其是氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）成了目前研究的热点。TMAO对心血管疾病病人的危害及其致病机制逐渐被发现，降低TMAO的治疗方法也在探索之中。本研究就TMAO与心血管疾病的关系及相关治疗方法进行综述，以期为临床心血管疾病的诊治提供新的方向。

1TMAO的来源、代谢和排泄

人类消化道中含有许多细菌，结肠是细菌总数的主要贡献者，其细菌浓度约为1011个/mL［3］。在生理条件下，寄生于大肠的主要菌门是拟杆菌门和厚壁菌门，数量约占肠道细菌数量的90%，肠道细菌可分泌许多代谢物如TMAO、短链脂肪酸、次级胆汁酸、脂多糖等［4］，由此可见肠道菌群类似人体中的一个内分泌器官，影响着机体的生理、免疫和稳态。在海鲜及鱼肉中含有丰富的胆碱、甜菜碱、左旋肉碱及游离TMAO，胆碱、甜菜碱、左旋肉碱这几种物质被肠道微生物的胆碱-TMA裂解酶（CutC/D）、肉碱单加氧酶（CntA/B）等酶系统代谢为偏苯三酸酐（trimethylamine，TMA），TMA被吸收到血液中，然后通过门静脉循环进入肝脏，并被黄素单加氧酶氧化成TMAO［5］。在循环血液中的TMAO分布于全身各個组织器官并对它们造成损害，尤其是在心脏和血管中，可造成心肌纤维化和血管炎性病变。TMAO在人体可以经过肾脏、粪便和呼吸道排泄，但主要还是靠肾脏排泄［6］，因此在慢性肾功能不全的病人中也能发现TMAO的升高。

2TMAO与心血管疾病

2.1TMAO与心力衰竭

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，慢性心力衰竭病人由于肠黏膜屏障功能障碍、继发的肾功能不全以及胆碱TMA裂解酶基因上调等因素导致血浆TMAO明显增加［7-8］。许多心力衰竭病人血浆肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）增加明显，这是因为TMAO可以刺激血管内皮产生TNF-α［9］。TNF-α是心血管病变的早期预测指标，可通过激活丝裂原活化蛋白激酶-核转录因子-κB（NF-κB）通路加重心肌纤维化和心室扩张程度，促进心力衰竭的进展［10］。 因此，TMAO-TNF-α途径可能是心肌纤维化加重的原因之一。

血浆TMAO及其前体与心力衰竭病人心功能及预后相关。有学者研究了1 783例心力衰竭病人血浆乙酰-L-肉碱、甜菜碱、胆碱、γ-丁基甜菜碱、L-肉碱和TMAO等胆碱-肉碱途径相关代谢物与心力衰竭严重程度和结局的相关性，结果发现胆碱-肉碱途径相关代谢物升高的种类、数量不仅与3年时不良预后相关，还与心功能分级、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平、年龄、缺血性病因等因素相关［11］。另外，TMAO可进行性加重肾小管间质纤维化和功能障碍［7］，这可能是加重慢性心力衰竭进展的潜在机制之一。Israr等［12］测定了806例急性心力衰竭病人入院时血浆TMAO-胆碱/肉碱代谢途径的代谢物浓度并在30 d和1年时进行随访，发现病人入院时的血浆TMAO水平与1年时的全因死亡率、心力衰竭导致的死亡以及再住院有关，但是与30 d时的短期预后相关性相对较弱。

综上可见，无论是在急性或慢性心力衰竭病人中，血浆TMAO水平都是其远期预后的强烈预测因子。另外，当射血分数保留型心力衰竭病人BNP较低时，联合应用TMAO和BNP进行危险分层可以更好地评估病人生存率，例如2种生物标志物水平均较低的病人生存率最高，当1种或2种生物标志物水平短期内升高时病人生存率降低［13］。

部分研究还表明TMAO的升高与心脏的舒张功能障碍有一定的相关性。Tang等［14］通过观察112例慢性收缩性心力衰竭病人发现TMAO的升高与左心室舒张功能障碍之间有一定相关性，但是与左心室收缩功能障碍之间的关系不太明显。同样，Shuai等［15］对小鼠实行单侧肾切除术并持续输注醛固酮制造舒张性心力衰竭模型，然后再对这些小鼠喂养高胆碱饲料，4周后对小鼠进行超声心动图和血流动力学测量，结果发现小鼠的左室肥厚、肺充血和舒张功能障碍明显加重，心肌纤维化和炎症明显增加。此外，Huang等［16］研究表明，服用抗TMAO药物可以显著改善胆碱喂养的射血分数保留型心力衰竭小鼠的心脏舒张功能障碍、心肌纤维化和炎症。因此，降低TMAO水平在一定程度上可以逆转心脏功能障碍和心肌纤维化。

2.2TMAO与心房颤动

心房颤动病人肠道菌群中有丰富的埃希氏菌属、克雷伯氏菌属和柠檬酸杆菌属，而这些菌属包含了大量TMA酶基因，富含TMA酶基因的肠道菌属是心房颤动病人肠道产生TMAO的关键微生物，并且埃希氏菌、克雷伯氏菌和柠檬酸杆菌已被鉴定为是含有CntA基因序列的菌属，该基因序列在TMAO的产生中也发挥了作用［17］。Nguyen等［18］研究显示，血浆TMAO水平与心房颤动的类型有关，持续性心房颤动病人的TMAO水平显著高于阵发性心房颤动病人。但该研究存在一定局限，首先，研究人群的数量较少，只有56例；其次，持续性心房颤动病人与阵发性心房颤动病人相比往往有更多的合并症如高血压、冠心病、心力衰竭等。

目前认为TMAO升高引起的心房相关炎症信号通路、连接蛋白的重构和心脏自主神经系统的激活可能是心房颤动进展的潜在机制。Jiang等［19］发现，糖尿病心肌病小鼠心房的白细胞介素-1β、白细胞介素-6和TNF-α等炎性因子水平明显升高以及连接蛋白表达下降，而通过应用3，3-二甲基-1-丁醇（3，3-dimethyl-1-butanol，DMB）降低TMAO水平后发现心房炎症和连接蛋白重塑有明显的改善。这与李泽桦等［20］研究结论相似，他们也认为 TMAO可以增加心肌炎症反应，降低心肌细胞连接蛋白Cx43的表达。Yu等［21］将TMAO和生理盐水局部注射到正常犬的4个主要的心房神经节丛中，结果显示TMAO显著增加了右前神经节丛的功能及其神经元的放电频率和振幅，缩短了有效不应期，表明TMAO可以单独激活心脏自主神经系统并增加正常犬的心房颤动诱发率。

2.3TMAO与冠状动脉粥样硬化性心脏病

多种危险因素可导致冠心病，如血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等。研究发现，除了上述危险因素外，血浆 TMAO水平升高与冠状动脉粥样硬化的发生、发展密切相关［22］。TMAO通过增强免疫和炎症反应、干扰胆固醇代谢和促进血小板活化等增加冠心病的发病风险［23］。在美国，一项纳入5 888名老年社区人群的前瞻性多中心队列研究结果显示，TMAO与动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的高风险相关［24］。另外，TMAO水平和冠心病发病风险之间存在着剂量依赖性关系，研究显示血浆TMAO水平高于6 μmol/L提示该病人未来患冠心病的概率明显增加［25］。

冠心病病人支架植入后出现新生动脉粥样硬化及斑块破裂是导致极晚期支架内血栓形成（very late stent thrombosis，VLST）的重要原因。Tan等［26］研究认为，VLST病人血浆TMAO水平显著高于正常健康个体，VLST病人中有新生动脉粥样硬化病人的血浆TMAO水平显著高于无新生动脉粥样硬化病人，斑块破裂病人血浆TMAO水平显著高于无斑块破裂病人。由此可见，高TMAO水平与支架内新生动脉粥样硬化以及斑块破裂之间具有较强相关性。

Sheng等［27］前瞻性地招募了2个队列，包括335例ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）病人和53名健康对照者，冠状动脉粥样硬化负荷通过病变冠状动脉的数量和SYNTAX评分进行量化，在335例STEMI病人中，多支血管病变组的TMAO水平显著高于单支血管病变组，SYNTAX评分高的病人TMAO水平显著高于SYNTAX评分低的病人，这也就表明血浆TMAO水平与STEMI病人高冠状动脉粥样硬化负荷相关。随后Waleed等［28］还进一步研究了73例非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI）病人的TMAO水平与冠状动脉粥样硬化负荷相关性，也得出了类似的结论。可见，无论是在STEMI还是NSTEMI病人中，TMAO的升高始终与较高的冠状动脉粥样硬化负荷相关。

利用光学相干断层扫描技术研究发现，冠心病病人中高TMAO水平与薄纤维帽发生率、微血管出现率以及薄帽纤维粥样斑块发生率呈正相关［29］。以上这些是易损斑块的特点，预示着高TMAO水平病人的易损斑块发生率增加，导致冠状动脉内血栓形成概率增大。

2.4TMAO与高血压

血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的主要成分，在高血压的发病机制中起着重要作用。Jiang等［30］通过对小鼠注射TMAO＋AngⅡ发现，TMAO可能通过蛋白激酶R样内质网激酶/活性氧类/钙调蛋白激酶Ⅱ/磷脂酰肌醇特异性磷脂酶Cβ3（PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3）轴加重AngⅡ所致的肾入球小动脉收缩导致高血压，并且在经过抗生素治疗后血压降低，但是单独应用TMAO对小鼠血压影响不大。另外，一项纳入6 176例高血压病人的荟萃分析发现，较高的TMAO浓度与较高的高血压患病率有关，血液TMAO浓度每增加5 μmol/L，高血压患病率可增加9%［31］。

Liu等［32］分别对大鼠飼喂高盐或正常盐饲料，结果显示与正常盐饮食相比高盐饮食大鼠血浆和脑脊液中的TMAO更高，血压也更高，交感神经活动更加明显，其具体机制是高水平的TMAO会使大脑中的神经炎症和氧化应激增加，从而导致交感神经兴奋引起高血压，而用DMB抑制TMAO生成可减少下丘脑室旁核中的神经炎症和氧化应激继而逆转上述变化。

3他汀类药物对TMAO水平的影响

在阿托伐他汀治疗高脂血症病人中的效果研究中，Li等［33］测定了这些病人的血浆TMAO水平，结果显示在他汀类药物治疗3个月后，该类病人的血浆TMAO水平明显降低，且在停用他汀4周后，TMAO水平又升高至基线水平。但是该研究样本量较少，共计纳入106例血脂异常的病人，且他汀药物的类型及剂量存在差异，同时各亚组的病人临床特征如体质指数等存在差异，这些都会影响结论准确性。此外有研究回顾性分析了4 007例接受冠状动脉造影病人的血浆TMAO水平和他汀类药物的使用数据，结果表明他汀的使用与TMAO降低有关联，并且他汀类药物的使用与主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）呈负相关，而高水平的血浆TMAO与MACE增加相关［33］。Xiong等［34］测定了112例ASCVD病人瑞舒伐他汀治疗前后的血浆TMAO水平，发现瑞舒伐他汀治疗后病人TMAO水平下降［（5.63±4.52）μmol/L 与（3.82±2.72） μmol/L，P＜0.001］。

目前，发现许多方法可以降低血浆TMAO水平，如植物饮食、抗生素、益生菌、小檗碱、二甲双胍及粪群移植等［35-40］。他汀类药物作为一种目前使用较为成熟的药物，其降TMAO效应为今后心血管疾病的治疗提供了一个新的方向。

4小结

肠道菌群是近年来的研究热点，肠道菌群代谢物TMAO可以作为早期预警标志物，以识别有心血管疾病进展风险的个体，同时它也可以作为一种新型治疗靶点，以改善心血管疾病病人病情及预后。但是肠道菌群与疾病发展之间的联系十分复杂，涉及了免疫调节、炎症反应、肠道屏障完整性及代谢稳态等，需要继续深入研究TMAO致病分子代谢及信号转导的具体机制，以研制出相应的药物降低血浆TMAO水平。他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在临床中广泛应用于降低低密度脂蛋白胆固醇水平和冠状动脉粥样硬化发生风险。他汀类药物除具有降脂、稳定粥样斑块的作用外，还可以通过降低血浆TMAO水平从而改善肠道菌群组成，但是具体机制仍不明确。因此，TMAO致病以及其相关治疗方法的具体机制还需要进一步研究，为未来临床心血管疾病的诊治提供理论依据。

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（收稿日期：2023-01-11）

（本文編辑王雅洁）