基于“毒邪学说”探讨糖尿病合并骨质疏松

部翰明 刘娜娜 张欣梅 汪燕燕

*基金项目：宁夏回族自治区科技计划项目（2021BEG03106）；银川市科技计划项目（2021-SF-002）

第一作者简介：部翰明（1997-），男，硕士研究生，研究方向：中医内分泌科。

摘要：骨质疏松症（OP）是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病；炎症因子通过激活或抑制相关的信号通路、调节其他细胞因子的表达量、基因多态性等不同的方式参与OP的发生、发展过程；毒邪学说起源于秦汉时期，内容涵盖广泛，包含瘀血，痰浊，水饮，结石等，毒邪通过破坏骨络来损伤骨微环境，從而引发骨质疏松疾病。探讨以中医毒邪学说为理论依据，糖尿病合并骨质疏松的病因病机、治疗原则和方法。

关键词：毒邪学说；骨质疏松；炎症因子；骨络

中图分类号：R587——1    文献标志码：A    文章编号：1007-2349（2024）05-0018-04

2型糖尿病合并骨质疏松是临床上常见的慢性疾病，是由于胰岛素抵抗，患者高胰岛素血症，血钙、血磷水平降低，进而出现骨量降低，由于患者血压和维生素D水平的异常，最后病情进展为骨质疏松症。骨质疏松是由于成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC）稳定性失衡，使人体骨量降低和骨组织微结构被破坏，从而导致病人骨脆性增加且易发生骨折的代谢性疾病。OB骨形成和OC骨吸收的相对平衡使骨骼维持相对稳定，因此，OB和OC的作用失衡是OP发病的关键。

毒为性味厚重之邪［6］，毒邪既包括风毒、寒毒等外生之毒，亦包括瘀血、痰浊、水饮等内生之毒［7］。若瘀血痰浊病久则会化热、壅聚而成毒邪，致瘀毒内蕴。毒损骨络是OP的核心病机和关键病理因素。OP与毒邪及骨络密切相关，乃本虚标实、多虚多瘀之证，多因正虚络病、络虚不荣、毒损骨络致病。其中，正虚络病为其基本病机，毒损骨络为其主要病理特点及病理产物。毒邪破坏骨微环境的平衡，破坏骨质、骨络的生成，使络脉输布渗灌气血功能的障碍及络体损伤［18］。

1  毒邪学说的源流

1.1  秦汉时期  最初，《黄帝内经·素问：五常政大论》中提出的“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”提出了毒邪的基本概念和特点。华佗亦在其《华氏中藏经》［2］中指出疔的产生源自于毒邪蓄积并侵犯五脏；

1.2  近代理论研究  到了隋唐时期，毒邪学说得到了进一步的完善，巢元方在《诸病源候论》［3］首次提出了“瘀毒”、“水毒”、“湿毒”、“痰毒”等26 种毒邪的概念和发病特点，较为详细得论述了各种毒邪侵袭人体致病的情况，毒邪学说的理论已经基本形成；到了明清时期，毒邪学说得到了全面的发展和完善，明·吴又可的《瘟疫论》指出了疠气之毒为瘟疫发生的病理因素。元朝朱丹溪在《丹溪心法》中提出相火论，指出火热之毒邪侵袭五脏而致病。他在治疗气结、痰饮、瘀血等毒邪壅聚于内心导致腹痛时，以吐法驱除瘀毒、痰毒，使邪去而正安。清·徐延祚《医医琐言》对毒邪学说有许多精妙的论述，为毒邪学说发展作出很大贡献。徐氏提出的“六淫之邪无毒不犯人”、认为毒是疾病最重要的致病原因，同时也指出了六淫与毒邪的关系，即六淫中的毒性侵袭人体，致人发病。其认为“毒邪是天地间一种无形的邪气，而人体以及五脏六腑皆是有形之体，无形之毒乘有形之体伤及人体五脏［4］。

1.3  现代理论研究  如今，随着现代医学的发展，毒邪学说渐渐被补充完善，已经成为一个成熟的中医理论。在现代医学理论中，毒邪与炎症因子、病毒在致病过程中有着极大的相似之处，均是通过破坏人体的免疫系统，从而对人体重要器官和内环境造成不同程度的损伤。由此可见，毒邪不仅是由外而生，亦可由内而生，侵袭气血、经络、五脏从而致病。

2  毒邪学说在骨质疏松中的理论与应用

骨质疏松中医学中属于骨痿的证候范围。《黄帝内经》云：“肾藏精，主骨，生髓”在五脏中，肾为封藏之本，其充在骨，可见肾精的充盈对于骨骼的健康以及骨量的充盈有着极其重要的作用，肾精气充盛，肾中阴阳调和，骨髓得养则自强；若肾精气亏虚，肾之阴阳失调，则骨髓不生，髓减骨枯，使OP的症状加重［5］。

在临床治疗中，肾精亏虚，瘀、毒内生是骨痿病最常见的病因，肾精亏虚为本，瘀、毒壅结为标，瘀、毒、虚相互影响，互为因果，毒邪可致正气虚损，正虚亦能导致瘀血等病理产物的增多。因此，毒邪是骨质疏松治疗中不可忽视的病理产物和致病因素［8］。

肾为先天之本，生骨髓，肾中精气充实，则骨髓充足，骨髓充足，则骨骼强壮，骨中有生气。骨骼的生长发育亦依赖肾精的滋养，若肾中精气损耗，则骨髓化生乏源，肾精无法濡养骨骼，发为骨枯、骨痿。毒邪内生可以使肾精以及气血阴阳的亏虚，从而损伤骨络，影响五脏的生理功能，进而使患者骨萎症状加重，进一步破坏骨髓微环境。

2.1  骨萎与毒邪

2.1.1  正虚毒盛［9］  （1）阳气虚：气推动血液运行，血液在气的推动下在脉道中流利的运行。若气虚，则无法推动血液运行，血行迟缓。阳气可以温煦血脉，血得温而行，若阳气亏虚，血脉失于温煦，从而使离经之血阻滞于经络、血脉中。瘀血蓄积日久而成毒，毒邪流于经络之中，通过破坏骨络从而破坏骨微环境的平衡。（2）阴血亏虚；：人之气与血是五脏和经络功能得以正常运行的物质基础，阴阳调和、阴平阳秘是人体健康的必然要求。如果阴血亏虚，则阴虚阳盛，虚热内生，虚热燔灼络脉，从而使骨络受损，阴血不能濡养骨络，则OP形成。（3）五脏气虚：瘀、毒的产生与五脏密不可分，血液生成于脾，藏受于肝，敷布于肺，总统于心，施泄于肾。心主血，输布气血，若心气不足，无力推动血脉致血行缓慢而不畅，病久入络，气血耗伤，血虚脉道失充，不畅则瘀；肺气虚亏，宗气生成不足，不能贯通心脉，必致心气不足，运血无力而成瘀；肝主藏血，若肝气不足，藏血无能，亦可导致血瘀骨络；肾主藏精，精能化血生气，若肾气不充，化生元气不足，激发推动脏腑经络的原动力减弱及纳气不足，可致气血运行不畅而成瘀。五脏中瘀血日久而渐成毒邪，毒邪生成日久，则破坏五脏、气血、骨络以及阴阳平衡，亦破坏了骨微环境的平衡，进而使得OB与OC稳定失衡，最终导致OP的形成。

2.1.2  毒损骨络［10］  毒邪，是气血阴阳失衡，脉道不通利所导致的病理产物，毒的产生会加重身体负担，使血液瘀阻，骨络损伤，气血不能通达而致虚；若气虚不能推动血，阴虚血液不能使脉道充盈，阳虛不能温煦血液，而使致血液凝滞，阻塞脉道，则阳愈微，阴愈盛。则瘀久亦可致毒邪内生，毒滞而虚。人体经脉通畅，营血充沛，则筋强骨壮，关节滑利。而老年多伴有骨质疏松症，其气血虚衰，肝肾阳虚，肌肉枯槁，骨络不通，脏腑精气耗竭，先天之精缺乏，后天之精化生乏源，血行迟缓而生瘀血，瘀血阻塞脉道，则毒邪内生，损伤骨络，骨络失养，则骨枯筋萎。

3  毒邪学说与现代医学理论

在现代医学的研究中，中医理论中的“毒”与“炎症反应”和“免疫反应”有着极大的相似性，炎症因子影响着OB与OC在骨微环境中的代谢与表达：据相关研究，炎症因子可分为促使OP形成的炎症因子、抑制OP形成的炎症因子和具有双向调节作用的炎症因子，它们共同作用使人体骨丢失增加、骨量降低，骨小梁结构改变，致使骨小梁数量稀少，骨质疏松形成。

从炎症因子对于人体骨骼系统的影响，再结合中医毒邪学说的理论来看，二者在病理因素上有着一些相似之处。［1］。

3.1  毒邪与炎症因子  王永炎院士［11］提出，无论外毒，内毒，均可损伤络脉，骨络血液循环受阻，则瘀血形成，久则壅而化热，瘀的现代临床试验指标涉及血小板黏附、聚集、活化，广泛凝血及血栓方面的形成等。而毒的现代分子生物学涉及炎症介质，免疫因子等。炎症因子在细胞因子的驱动下完成表达，其诱导B细胞和T细胞增殖分化，在骨关节滑膜处使破骨细胞高度分化，加重骨关节中的骨丢失甚至严重影响成骨细胞和破骨细胞在骨微环境中的平衡。在凝血机制上，炎症因子还可以通过调节免疫应答和骨代谢的方式促使血小板增殖分化，产生凝血反应，从而使骨关节滑膜处的炎症因子高度表达并加重骨破坏。

MMP-9使一种能够促进骨吸收与骨重建的金属机制蛋白酶。在临床中，MMP-9的高表达，可以使患者内环境中破骨细胞异常分化，从而加重骨侵蚀。在临床中，MMP-9的高表达，可以使患者内环境中破骨细胞异常分化，从而加重骨侵蚀，并且炎症因子使诱导单核细胞融合成多核的破骨细胞亦可以加重骨侵蚀。骨质疏松患者相比于正常人，产生以及分化的炎症因子更多，且炎症因子和MMP-9高表达。因此，炎症因子对于骨质疏松患者骨微环境具有很强的破坏性，其与毒邪破坏骨络作用和产生机制相似，且都能加重骨质疏松患者的骨破坏以及影响骨吸收［12］。

3.2  毒邪与免疫系统  在人体免疫系统中，T细胞通过调节成骨细胞以及造血功能来促进骨形成和骨吸收，并且T细胞可以调节成骨细胞、破骨细胞之间的代谢平衡。研究表明，活化后的T淋巴细胞直接作用于成骨细胞从而调节骨微环境的平衡，而非活化状态下的T淋巴细胞可能延缓骨吸收，骨吸收便缓慢，骨质疏松患者的预后便会越来越差［13］。骨免疫串扰的概念证明T细胞产生的IFN-γ可以在OC分化过程中抑制RANKL信号传导。由于Th1是IFN-γ的主要生产者，炎性骨质流失被认为是Th1介导的病理因素。后来证明Th17细胞是骨侵蚀的关键驱动因素，IL-17A是骨破坏的有效促进剂，特别是在自身免疫性疾病的背景下。TNFα也被证明直接作用于OC及其前体，与RANKL协同作用，促进破骨形成。

过去的十年中，一些研究表明，免疫系统和炎症在非偶联骨质流失中起着关键的致病作用。T细胞缺陷的性成熟小鼠的OVX显示骨质流失减少，表明T细胞是促进骨吸收所必需的。最近，我们的实验室描述了一种新的途径，其中E2丢失使促炎细胞因子TNFα和IL-17通过转换记忆T细胞（TM）到效应器 TM（T电磁）。研究发现IL-7和IL-15的水平增加，这两种细胞因子都是由骨髓树突状细胞（BMDC）产生的。E2诱导 FAS 配体、BMDC 和 T细胞的凋亡，BMDC变得长寿，这导致更高的IL-7和IL-15以及T亚群的抗原非依赖性活化M生产TNFα和IL-17A.T细胞激活M并随后转换为 T电磁是抗原依赖性的。因此，免疫细胞T细胞可以抑制OC骨破坏的过程。

3.3  毒邪与骨髓微环境  毒邪对于骨质疏松患者的康复以及预后有极大的影响，现代医学研究表明，毒邪造成了患者骨微环境中骨络的破坏、微循环障碍、血液动力学的改变以及患者凝血机制的异常。而骨骼内伴有丰富的神经纤维走行，如果毒邪对于骨络的破坏以及微循环障碍，骨微环境中没有充足的血管营养神经纤维以及骨组织，最后则会导致骨痛以及骨丢失增加，骨量减少。

骨小梁在骨组织中具有支持造血组织的作用，若血液循环受阻，则血管内皮细胞分泌异常，血小板异常活化，则骨小梁没有充足的血管供给营养，则会变细、变薄，骨丢失增加，骨小梁的间距也会随之增宽，骨板层的结构也会发生进行性退化以及骨中胶原纤维的也会变得松散和紊乱。骨小梁脆性增加，显微骨折数目也会渐渐增多，又因为没有充足的血液，不能及时修复和重构骨空间形态改变，刺激骨中神经进而导致骨痛；再者，显微骨折的增加压迫以及骨内压增高会损坏局部微血管导致骨小梁因骨内环境压力增高，使骨小梁变形、狭窄、萎缩甚至断裂，从而加重内环境微循环障碍以及血流动力不足，使骨生成减少，骨脆性增加，最终导致骨质疏松病情更加严重，极易发生骨折［14］。

据研究发现，在骨质疏松患者的骨小梁断端发现游离的红细胞，推测此游离的红细胞为离经止血，即瘀血。因此可以推断，骨质疏松患者除了肾虚之外，瘀血也是其不可忽视的致病因素，对患者的治疗以及预后形成了很大的阻碍。

从现代药理学角度来看，红花可以有效地改善微循環以及具有一定的溶栓作用。红花具有的有效成分红花黄色素和红花醌苷可以延缓凝血过程，延长减少血小板的聚集以及活化，从而使纤溶活性升高，从而达到抗凝和溶栓的作用。其次红花黄色素可以拮抗使血小板活化的受体蛋白，以达到消炎、镇痛和抗凝的作用。红花也可以通过抑制过氧化物酶激活受体和基因突变因子来治疗炎症性疾病［15-17］。

4  小結

由于古代中医大家的不断努力，毒邪学说也不断进行完善，如今，伴随着现代医学理论的发展，毒邪学说理论已经基本完善。毒邪作为导致机体阴阳失衡的病理产物，贯穿于疾病的发生、发展以及结束。因此，许多疾病均可以以毒邪学说为基础探究疾病的病因病机，以攻邪解读法作为疾病的治疗原则，用于指导中医临床实践。但在中医的临床和研究中，对于毒邪的研究不够具体和细化，中医是以阴阳五行学说为基本理念的学科，如果只从细胞学和分子生物学的角度研究，就失去了中医学科的特点，与传统中医理论的观点背道而驰。

因此，在骨质疏松患者的临床治疗和预防中，我们不止要考虑到患者肾虚以及气血亏虚的证型，也要从毒邪学说角度去考虑其是否有瘀血，痰浊，水饮等病理因素，这样才符合中医整体观念，辨证论治的基本要求，在临床的诊治中疗效也会更好。在今后的临床实践中，不断探索毒邪在临床中的应用，为骨质疏松疾病的诊治提供新的思路。

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（收稿日期：2023-07-18）