不同剂量甲状腺激素替代疗法治疗妊娠期糖尿病伴甲状腺功能减退的临床效果

鲁琳琳 徐福彦

【摘要】 目的：探討妊娠期糖尿病（GDM）伴甲状腺功能减退孕妇采用甲状腺激素替代疗法治疗的临床效果。方法：选取2022年1月—2023年1月山东颐养健康集团淄博医院收治的92例GDM伴甲状腺功能减退孕妇，根据不同替代剂量分成高剂量组（n=46）与低剂量组（n=46）。低剂量组给予低剂量甲状腺激素替代疗法，高剂量组给予高剂量甲状腺激素替代疗法。比较两组甲状腺功能、糖脂代谢指标及妊娠结局。结果：治疗后两组促甲状腺激素（TSH）水平均降低，游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平均升高，高剂量组TSH水平更低，FT3、FT4水平更高，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、空腹胰岛素（FINS）、空腹血糖（FPG）水平均降低，高剂量组较低剂量组均更低，差异均有统计学意义（P<0.05）；高剂量组不良妊娠结局发生率（10.87%）与低剂量组（17.39%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：相较于低剂量甲状腺激素替代疗法，高剂量甲状腺激素替代疗法应用于GDM伴甲状腺功能减退孕妇中，能够更好地改善甲状腺功能及糖脂代谢指标，安全性较高。

【关键词】 妊娠期糖尿病 甲状腺功能减退 甲状腺激素替代疗法

Clinical Effect of Different Dose Thyroid Hormone Replacement Therapy in the Treatment of Gestational Diabetes Mellitus with Hypothyroidism/LU Linlin， XU Fuyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 0-036

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of thyroid hormone replacement therapy in gravida with gestational diabetes mellitus （GDM） with hypothyroidism. Method： A total of 92 gravidas with GDM with hypothyroidism admitted to Zibo Hospital of Shandong Yiyang Health Group from January 2022 to January 2023 were selected and divided into high-dose group （n=46） and low-dose group （n=46） according to different replacement doses. The low-dose group was given low-dose thyroid hormone replacement therapy， and the high-dose group was given high-dose thyroid hormone replacement therapy. Thyroid function， glycolipid metabolism indexes and pregnancy outcome were compared between the two groups. Result： After treatment， the levels of thyroid stimulating hormone （TSH） were decreased in both groups， the levels of free triiodothyronine （FT3） and free thyroxine （FT4） were increased in both groups， and the TSH level in high-dose group was lower， and FT3 and FT4 levels in high-dose group were higher， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， fasting insulin （FINS） and fasting plasma glucose （FPG） in both groups were decreased， and those in the high-dose group were lower than those in the low-dose group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse pregnancy outcome between the high dose group （10.87%） and the low dose group （17.39%） （P>0.05）. Conclusion： Compared with low-dose thyroid hormone replacement therapy， the application of high-dose thyroid hormone replacement therapy in gravida with GDM with hypothyroidism can better improve thyroid function and glycolipid metabolism indexes， and has higher safety.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Hypothyroidism Thyroid hormone replacement therapy

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， Zibo Hospital of Shandong Yiyang Health Group， Zibo 255120， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.008

妊娠期糖尿病（GDM）属于妊娠期常见合并症之一，以糖代谢异常为主要病理特征，如果机体内血糖长期处于高水平状态，将会对多器官功能造成损伤，如甲状腺功能，因此部分GDM孕妇伴有不同程度的甲状腺功能减退（简称甲减）症状[1]。甲减会对孕妇机体糖脂代谢造成不良影响，促使GDM病情进一步加重，若不及时治疗，不仅会影响胎儿神经功能发育，还会引起妊娠期高血压等并发症，增加不良妊娠结局发生风险，严重威胁母婴安全[2]。目前，临床主要采用甲状腺激素替代疗法治疗甲减，以左甲状腺素钠片为常用药物，能够为机体补充外源性甲状腺素，促进甲状腺功能恢复，抑制病情发展[3]。部分学者认为高剂量甲状腺激素替代疗法刺激性较强，会导致不良妊娠结局发生风险增加，而部分学者则认为低剂量甲状腺激素替代疗法作用效果较弱，难以在短时间内缓解临床症状，因此，临床对药物剂量的选择仍存在一定争议[4]。基于此，本研究对92例GDM伴甲减孕妇的资料进行分析，旨在探讨不同剂量甲状腺激素替代疗法治疗的临床效果，详情如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取山东颐养健康集团淄博医院收治的GDM伴甲减孕妇共计92例，选取时间为2022年1月—2023年1月。（1）纳入标准：①符合《妊娠期糖尿病指南（2017）》[5]中GDM的诊断标准；②符合文献[6]《成人甲状腺功能减退症诊治指南》中甲减的诊断标准；③单胎妊娠。（2）排除标准：①合并妊娠期并发症（妊娠期高血压、胎盘早剥、子痫前期等）；②合并重要器官（心肝肾等）功能不全；③妊娠前存在糖尿病或甲减；④合并免疫功能障碍或感染性疾病；⑤对本研究用药存在禁忌证。根据不同替代剂量分成高剂量组（n=46）与低剂量组（n=46）。本研究经本院医学伦理委员会批准。孕妇、家属均知情同意。

1.2 方法

所有孕妇入院后，均接受常规健康教育，合理调整其日常饮食、运动，给予孕妇适量降糖药物，叮嘱孕妇注意休息。

低剂量组给予低剂量甲状腺激素替代疗法治疗。口服左甲状腺素钠片（生产厂家：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，批准文号：国药准字H20041605，规格：50 μg），初始剂量为25 μg/次，

1次/d，之后根据孕妇实际情况[游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）水平]调整药物剂量，若指标未恢复正常，每隔4周追加药物剂量25～50 μg，若指标水平恢复至正常范围内，则维持药物剂量25 μg/次，1次/d。

高剂量组给予高剂量甲状腺激素替代疗法治疗。口服左甲状腺素钠片，初始剂量为50 μg/次，1次/d，之后根据孕妇FT4、TSH水平调整药物剂量，每隔4周调整1次，如果指标水平恢复至正常范围内，则维持药物剂量50 μg/次，1次/d，如果指标水平尚未恢复至正常范围，则每隔4周追加25～50 μg。两组均治疗至分娩结束。

1.3 观察指标及判定标准

（1）甲状腺功能：治疗前后抽取患者空腹静脉血2 mL，离心后（速度3 000 r/min，时间10 min，半径5 cm），对上层清液中TSH、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）及FT4水平进行测定（荧光免疫法）。（2）糖脂代谢指标：治疗前后抽取患者静脉血2 mL，测定甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）水平（全自动生化分析仪）、空腹胰岛素（FINS）水平（电化学发光法）、空腹血糖（FPG）水平（紫外分光光度法）。（3）妊娠结局：统计两组低体重儿、胎儿窘迫、早产、胎盘早剥、产后出血等发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0統计学软件。计数资料（妊娠结局等）以率（%）描述，行字2检验；计量资料（甲状腺功能、糖脂代谢指标等）以（x±s）描述，行t检验（组间比较行独立样本t检验，组内比较行配对t检验）。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

高剂量组年龄21～36岁，平均（27.95±2.81）岁；

初产妇32例；体重指数（BMI）23～29 kg/m2，平均（26.39±2.46）kg/m2；孕周23～32周，平均（27.14±3.19）周。低剂量组年龄21～35岁，平均（27.69±2.73）岁；初产妇30例；BMI 23～29 kg/m2，

平均（26.12±2.35）kg/m2；孕周23～31周，平均（27.25±3.07）周。两组孕妇上述基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组甲状腺功能比较

治疗前，两组TSH、FT3、FT4水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TSH水平均下降，FT3、FT4水平均升高（P<0.05）；治疗后，与低剂量组比较，高剂量组TSH水平更低，FT3、FT4水平均更高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组糖脂代谢指标比较

治疗前，两组TG、TC、FINS、FPG水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组以上指标均有所下降，高剂量组较低剂量组均更低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组妊娠结局比较

高剂量组不良妊娠结局发生率为10.87%（5/46），与低剂量组的17.39%（8/46）比较，差异无统计学意义（字2=0.806，P=0.369），见表3。

3 讨论

近年来，GDM发病率不断升高，对母婴安全造成极大威胁，该病会影响机体代谢功能，包括糖代谢、脂质代谢等，引起內分泌紊乱状况，随着病情进一步发展，将引发一系列妊娠期并发症[7]。甲状腺激素在妊娠期发挥重要作用，不仅能够为孕妇正常生理机能发挥提供必要支持，还能够促进胎儿骨骼发育与肌肉生长，保证孕妇及胎儿生命健康，由于胎儿所需甲状腺激素主要来源于母体，若孕妇甲状腺功能出现异常，如出现甲减，则会难以满足母体与胎儿需求[8-9]。因此，为保证母婴安全，需及时采取有效措施控制GDM伴甲减孕妇病情发展。

作为临床治疗甲减常用手段，甲状腺激素替代疗法可为机体提供外源性甲状腺激素，其所用药物主要为左甲状腺素钠片，其作为一种由人工合成的甲状腺素制剂，能够有效调节机体内分泌系统，使机体新陈代谢维持相对稳定状态，促进甲状腺功能改善，满足胎儿发育需求，防止因甲状腺激素缺少而对其神经系统发育造成不可逆损伤，为孕妇生理功能发挥及胎儿生长发育提供充分支持，降低妊娠期并发症发生风险[10-11]。目前关于甲状腺激素替代疗法采用何种剂量治疗的有效性和安全性还存在一定争议。韩转茹等[12]对82例妊娠期甲减患者进行研究，发现高剂量左甲状腺素钠片虽然能够更好地改善甲状腺激素水平，但会增加不良反应。施友文等[13]研究表明，高剂量左甲状腺素钠片较低剂量左甲状腺素钠片可更有效地使妊娠期甲减患者甲状腺功能正常维持，同时还能改善子代神经、智力发育情况，对机体糖脂代谢进行调节，为母婴安全提供保障。矫洁等[14]通过对100例GDM合并甲减孕妇进行高剂量与低剂量甲状腺激素替代疗法对照研究，发现高剂量甲状腺激素替代疗法能够降低TSH水平，提高FT3、FT4水平，对改善甲状腺功能具有重要作用。

本研究中，高剂量组TSH水平较低剂量组更低，FT3、FT4水平均更高。分析其原因，高剂量甲状腺激素替代疗法能够为孕妇提供机体所缺失的甲状腺激素，当药物进入机体后，可转化为FT3，对垂体产生抑制作用，减少TSH分泌量，有效加强甲状腺的调节作用，促进其功能恢复[15]。本研究结果中，高剂量组TG、TC、FINS、FPG水平与低剂量组比较均更低。推测其原因，相比于低剂量疗法，高剂量甲状腺激素替代疗法可在较短时间内补充大量甲状腺激素，进一步增强对甲状腺激素的调节作用，缩短其水平恢复正常时间，提高对磷酸激酶与肠道己糖的调节作用，有效增强其活性，促进糖异生，有助于提高肠道对葡萄糖的吸收效果，减少体内葡萄糖含量，同时还能够对儿茶酚胺产生一定刺激性，促使其敏感性增强，加速糖原分解，对机体血糖水平进行调节，纠正代谢紊乱状况，从而改善糖脂代谢相关指标水平[16-17]。张喜亚[18]通过对98例妊娠期甲减患者进行研究，发现相较于小剂量左甲状腺素钠片，应用大剂量左甲状腺素钠片在改善甲状腺功能的同时，不会增加不良妊娠结局发生风险，用药安全性较高。本研究中，高剂量组不良妊娠结局发生率为10.87%（5/46），与低剂量组的17.39%（8/46）比较，差异无统计学意义。考虑其原因，高剂量甲状腺激素替代疗法能够在较短时间内补充机体缺少的甲状腺激素，为胎儿提供维持其正常生长的相关物质支持，促进胎儿生长发育，虽然药物所用剂量增加，但控制在合理范围内，对母体与胎儿的刺激性较小，因此既能够满足母体代谢与胎儿生长发育需求，还能够避免加重不良反应，保障母婴生命安全[19-20]。

综上所述，与低剂量甲状腺激素替代疗法相比，应用高剂量甲状腺激素替代疗法治疗GDM伴甲减孕妇，能够更加有效改善甲状腺功能及糖脂代谢指标，不会增加不良妊娠结局发生风险。但本研究为单中心研究，纳入样本量较少，研究时间也较短，存在一定局限性，容易对研究造成干扰，影响结果准确性。因此，今后将采用多中心研究，进一步增加样本量，延长随访时间，通过随机双盲试验进行进一步分析，尽可能减少误差，进一步探讨不同剂量甲状腺激素替代疗法的有效性及安全性。

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（收稿日期：2023-07-18） （本文编辑：陈韵）