天智颗粒联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发型脑病的临床研究

乔鹏

【摘要】 目的：探讨天智颗粒联合高压氧治疗急性一氧化碳中毒迟发型脑病（DEACMP）的临床效果及对活化蛋白（AP）-1、核因子-κB（NF-κB）、炎症因子的影响。方法：选取2018年10月—2022年9月通辽市医院神经内科收治的DEACMP患者60例，随机分为高压氧组和联合组，各30例。高压氧组予高压氧及常规治疗，联合组在高压氧组治疗基础上予天智颗粒口服治疗，两组均持续治疗3个月。观察两组临床疗效、脑电图恢复时间及神经症状、体征消失时间情况；比较治疗前后简易精神状态检查量表（MMSE）评分、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分、日常生活活动能力量表（ADL）评分，血清干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-8、IL-10含量及外周血单个核细胞中活化蛋白（AP）-1、核因子-κB（NF-κB）相对表达水平。结果：与高压氧组相比，联合组总有效率明显提高，电图恢复时间及症状体征消失时间均缩短，差异均有统计学意义（P<0.05）。与治疗前相比，两组治疗后MMSE、MoCA、ADL评分均升高，血清IFN-γ、IL-8均降低，IL-10升高，外周血单个核细胞AP-1、NF-κB相对表达量均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；与高压氧组治疗后相比，联合组MMSE、MoCA、ADL评分均升高，血清IFN-γ、IL-8均降低，IL-10升高，外周血单个核细胞AP-1、NF-κB相對表达量均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：天智颗粒联合高压氧治疗DEACMP有良好的临床效果，其机制可能与抑制炎症反应有关。

【关键词】 天智颗粒 高压氧 急性一氧化碳中毒迟发型脑病 炎症反应

Clinical Study on Tianzhi Granules Combined with Hyperbaric Oxygen in the Treatment of Delayed Encephalopathy after Acute Carbon Monoxide Poisoning/QIAO Peng. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： 0-049

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Tianzhi Granules combined with hyperbaric oxygen in the treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning （DEACMP） and its effect on blood activating protein （AP）-1， nuclear factor-κB （NF-κB） and inflammatory factors.

Method： From October 2018 to September 2022， 60 patients with DEACMP disease admitted to Neurology of Tongliao City Hospital were selected and randomly divided into hyperbaric oxygen group and combined group， with 30 patients in each group. The hyperbaric oxygen group was treated with hyperbaric oxygen and conventional therapy， while the combined group received oral Tianzhi Granules treatment on the basis of the hyperbaric oxygen group， both groups were continued to receive treatment for 3 months. The clinical efficacy， recovery time of electroencephalography and disappearance time of neurological symptoms and signs of the two groups were observed， the scores of mini-mental state examination （MMSE）， Montreal cognitive assessment （MoCA）， activities of daily living scale （ADL）， serum interferon （IFN）-γ， interleukin （IL）-8， IL-10 content and activated protein （AP）-1， nuclear factor-κB （NF-κB） in peripheral blood mononuclear cell relative expression level were compared before and after treatment. Result： Compared with the hyperbaric oxygen group， the total effective rate in the combined group was significantly improved， the recovery time of electrograms and the disappearance time of symptoms and signs were shorter， the differences were statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， MMSE， MoCA， ADL scores were increased in both groups after treatment， and serum IFN-γ and IL-8 content were decreased， IL-10 content were increased， AP-1 and NF-κB in peripheral blood mononuclear cell were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）; compared with the hyperbaric oxygen group after treatment， MMSE， MoCA， ADL scores were increased in the combined group， and serum IFN-γ， IL-8 levels were decreased， IL-10 was increased， and the relative expression of AP-1 and NF-κB in peripheral blood mononuclear cell were decreased， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Tianzhi Granules combined with hyperbaric oxygen has good clinical effect in the treatment of DEACMP， and its mechanism may be related to the inhibition of inflammatory reaction.

[Key words] Tianzhi Granules Hyperbaric oxygen Delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning Inflammatory reaction

First-author's address： The Third Department of Neurology， Tongliao City Hospital， Tongliao 028000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.011

急性一氧化碳中毒（ACMP）经抢救后意识清醒的患者有10%～30%会在假愈期（2～60 d）发生迟发型脑病（DEACMP），其临床表现主要为精神异常、痴呆、锥体外系及锥体系损伤，未获得有效治疗可严重患者生活质量，甚至发生致残或致死事件，加重家属经济负担[1-2]。高压氧可加速碳氧血红蛋白解离，促进一氧化碳（carbon monoxide，CO）從体内排出、缩短CO半清除时间，是治疗DEACMP的一种重要治疗方法[3]。天智颗粒对缺血性脑病、认知障碍及阿尔茨海默病等疾病均有明确疗效[4-6]，可提高患者认知能力及生活能力。但天智颗粒对DEACMP引起的认知障碍及神经症状的临床疗效却鲜有报道，本研究拟采用天智颗粒联合高压氧治疗DEACMP，并观察患者临床症状和体征消失时间及对精神状态、认知能力、生活能力、炎症因子相关因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月—2022年9月通辽市医院神经内科收治确诊为DEACMP患者60例为观察对象。DEACMP诊断标准，根据文献[7]《一氧化碳中毒临床治疗指南（四）》中DEACMP诊断标准制订：（1）既往有明确、可靠的ACMP病史；（2）明确存在假愈期；（3）临床表现为精神症状、痴呆、锥体系及锥体外系异常（肌张力增高，不自主震颤麻痹等）；（4）颅脑CT/MRI病灶主要累及部位为半卵圆中心和侧脑室旁，亦可累及胼胝体、海马、皮层下U纤维、外囊，皮质海绵状改变，苍白球常呈对称性改变；（5）病程长（3～6个月，偶有

1年）、治疗难，遗留后遗症。纳入标准：（1）均需符合DEACMP诊断标准，并由2名及2名以上副主任医师共同诊断；（2）年龄18～70岁；（3）参与本研究前未经过其他物理、免疫药物、中药及中成药治疗。排除标准：（1）对本研究涉及药物过敏或既往过敏；（2）血流动力学不稳定；（3）发病过程有感染；（4）患有心理障碍或不能配合本研究相关查体、检查、资料采集；（5）治疗期间应用其他营养神经或调节免疫药物；（6）恶性肿瘤及肝、肾、心功能障碍及代谢性疾病等。采用随机数字表法分为高压氧组和联合组，各30例。本研究通过通辽市医院医学伦理委员会审查，患者家属均签署知情同意书。

1.2 方法

高压氧组给予患者行高压氧治疗：应用全自动微机操控的28人三舱七门直线式大型空气加压舱（烟台宏远有限公司，GY3200M2-C4），设定压力：3.0 ATA，升压20 min，稳压时间：60 min，换气时间：10 min，减压时间20 min，1次/d，10次/1个疗程，共9个疗程，同时给予常规治疗，包括脑细胞促进剂/甘露醇、高渗葡萄糖、利尿剂治疗。持续治疗3个月。联合组在高压氧组基础上加用天智颗粒（生产厂家：仲景宛西制药股份有限公司，批准文号：国药准字Z20040041，规格：5 g/袋）口服治疗，5 g/次，3次/d。持续治疗3个月。

1.3 观察指标与评价标准

（1）疗效评定。参照文献[8]制订DEACMP疗效评定标准，显效：精神症状、痴呆、锥体系、锥体外系损伤表现大部分消失，智力恢复，基本上恢复工作能力；有效：上述症状、体征较前减轻，智力部分恢复，或遗留偏瘫、失语等后遗症；无效：上述症状体征无改善，甚至病情加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。（2）观察两组治疗前后临床症状及体征。①脑电图恢复时间及神经症状、体征消失时间：记录比较两组脑电图恢复时间及神经症状、体征消失时间。②简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）评分：包括定向力、瞬时、延迟记忆、计算力、注意力、语言能力和概念7个方面的评价，满分30分。正常：27～30分，认知功能障碍：<27分[9]。③蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分包括注意力7分，

定向力6分，视空间、执行功能5分，延迟回忆4分，

命名3分，语言3分，抽象能力2分等7个方面的评价，满分30分[10]。分值越高说明患者认知功能越好。④日常生活活动能力量表（activities of daily living scale， ADL）评分包括躯体生活自理量表及工具性日常生活能力量表两部分，用于评定受试者日常生活能力，共14项，分值越高说明患者生活能力越好，满分100分[11]。（3）血清学指标。①患者入院第1天及治疗3个月后采静脉血4 mL，分离血清后储存于-80 ℃冰箱内。ELISA法检测血清干扰素（interferon，IFN）-γ、白细胞介素（interleukin，IL）-8、IL-10水平，试剂盒购自英国Abcam公司，货号分别为ab46025、ab18672、ab46034，并严格按照说明书检测。②Western blot检测：用抗凝管收集血样2 mL后立即用Ficoll-Hypaque人淋巴细胞分离液，提取外周血单个核细胞，采用核蛋白提取试剂盒（试剂盒由Active Motif 公司提供），提取核蛋白储存于-80 ℃冰箱内。Western blot 法检测血活化蛋白-1（activating protein， AP-1）、核因子-κB（nuclear factor-κB， NF-κB）蛋白表达水平，β-actin为内参，一抗均购自英国Abcam公司，货号分别为ab221562、ab222494、ab179467，经一抗、二抗孵育后曝光显影。实验独立重复3次。目的蛋白相对表达=目的蛋白灰度值/内参灰度值。

1.4 统计学处理

采用 SPSS 22.0软件進行数据处理，正态分布的计量资料以（x±s）表示，治疗前后变化采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验。双侧P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

高压氧组男17例，女13例；年龄31～62岁，平均（45.82±9.23）岁；昏迷时间4～49 h，平均（24.63±7.44）h；假愈期8～28 d，平均（21.05±6.84）d；

联合组男16例，女14例；年龄33～65岁，平均（44.94±10.25）岁；昏迷时间3～48 h，平均（24.92±7.64）h；假愈期9～30 d，平均（20.36±5.58）d。两组性别、年龄、昏迷时间、平均假愈期等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 临床疗效

联合组总有效率高于高压氧组，差异有统计学意义（字2=5.454，P=0.020），见表1。

2.3 恢复指标

联合组脑电图恢复时间及症状体征消失时间均短于高压氧治疗组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 精神状态、认知功能及能力

治疗前，两组MMSE评分、MoCA评分、ADL评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与本组治疗前比较，两组治疗后MMSE、MoCA、ADL评分均升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；与高压氧组治疗后比较，联合组上述评分均升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 炎症因子

治疗前，两组血清IFN-γ、IL-8、IL-10比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与本组治疗前比较，两组治疗后血清IFN-γ、IL-8均降低，IL-10均升高，差异均有统计学意义（P<0.05）；与高压氧组治疗后比较，联合组IFN-γ、IL-8均降低，IL-10升高，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.6 AP-1、NF-κB

治疗前，两组AP-1、NF-κB比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；与本组治疗前比较，两组治疗后AP-1、NF-κB均降低，差异均有统计学意义（P<0.05）；与高压氧组治疗后比较，联合组AP-1、NF-κB相对表达量降低趋势均更为明显，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

目前，对于CO中毒或DEACMP主要采用高压氧进行治疗，可增加患者外周血中氧分压，迅速改善缺氧状态，并且减轻脑水肿，促进侧支循环建立，提高神经纤维髓鞘活性，最终达到改善临床症状及患者认知能力、生活能力的作用[12]，但高压氧存在治疗周期较长、治疗地点局限等缺陷[13]。因此，药物联合高压氧治疗有可能成为提高临床疗效，改善患者预后的新方向。天智颗粒由《中医内科杂志证治新义》经典方剂——天麻钩藤饮化裁而来，具有益智安神、平补肝肾的作用，现代药理学证实，天智颗粒可通过抑制炎症反应及氧化应激等作用，提高脑神经系统损伤患者生活能力和认知能力[14-15]。本研究采用天智颗粒联合高压氧治疗DEACMP患者，结果显示，天智颗粒联合高压氧治疗DEACMP的总有效率为93.33%，明显高于单独高压氧治疗的70.00%，且联合治疗后患者脑电图恢复时间及症状体征消失时间均短于单独高压氧治疗，MMSE、MoCA、ADL评分均升高，患者精神状态、认知功能及生活自理能力有较大提升，部分患者可基本上恢复工作能力。天智颗粒可促进神经元及突出超微结构损伤，提升神经传导完整性[16]，并且其中金雀异黄酮、千层纸素A、异柯楠碱、白杨素-7-O-β葡萄糖醛酸苷、7-羟基香豆素等有效成分可显著上调脑源性神经营养因子[17-18]，提升精神状态。结合本研究结果，认为天智颗粒改善DEACMP患者症状、体征的其机制可能与高压氧不同，从而起到协同作用。

DEACMP患者其病理表现与大脑半球广泛脱髓鞘、播散性脑脊髓炎及多发性硬化等免疫相关脑病相似。有研究报道，DEACMP发生机制同时与自身免疫反应损伤有关，影响炎症因子的表达[19]。IFN-γ由Th1细胞分泌，参与机体免疫应答及炎性反应过程，并促进细胞免疫应答，激活T细胞及炎症反应[20]。IL-10是主要的抑制性细胞因子，可抑制炎症因子的表达，具有介导免疫耐受的作用[21]。有研究表明，DEACMP患者血清中IFN-γ、IL-8均升高，IL-10降低，存在严重的炎症反应，可能加重中枢神经系统免疫反应及神经细胞的损伤[22]。AP-1、NF-κB转录因子可调控炎症介质的表达，其中AP-1高表达可直接促进DEACMP加重[23]，被激活的NF-κB持续产生IL-8可使中性粒细胞和单核细胞的黏附能力加强，促进炎症反应[24-25]。

为了探索天智颗粒联合高压氧治疗DEACMP疗效优异的深层机制，本研究对患者血清IFN-γ、IL-8、IL-10含量及外周血单个核细胞AP-1、NF-κB蛋白进行检测。结果发现，入组患者经天智颗粒联合高压氧治疗后，IFN-γ、IL-8含量均降低，IL-10含量升高，并抑制外周血单个核细胞AP-1、NF-κB蛋白表达，且治疗效果明显优于单纯应用高压氧治疗。说明天智颗粒可能通过抑制AP-1、NF-κB蛋白表达，降低单核细胞的黏附能力的同时，极大程度地抑制炎症反应，并提高炎症抑制因子IL-10的表达，这可能是DEACMP患者受损中枢神经细胞得到改善的原因之一，从而改善患者临床症状、体征及精神状态，提高患者认知能力和生活能力。

综上所述，天智颗粒联合高压氧治疗DEACMP有较好临床效果，患者脑电图恢复时间及症状体征消失时间、认知功能及日常生活能力均得以改善，其机制可能与抑制外周血单个核细胞AP-1、NF-κB蛋白相对表达及抑制炎症反应有关。

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（收稿日期：2023-07-24） （本文编辑：白雅茹）