中医治疗三阴性乳腺癌的研究进展

朱梦鸽 鲁凯

摘 要 三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中恶性度最高的分型，具有肿瘤体积较大、高组织学分级、高侵袭性、高死亡率等特点。近年来，中医药在抑制TNBC细胞的增殖和转移、逆转化疗耐药、调节免疫、增强疗效、减轻辅助治疗不良反应等方面发挥出重要作用。本文从TNBC的中医认识、病因病机、辨证论治、中医内治、中医外治等方面展开综述，以期为TNBC的中医药治疗提供参考。

关键词 三阴性乳腺癌 辨证论治 中医药治疗

中图分类号：R273 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）07-0059-04

引用本文 朱梦鸽， 鲁凯. 中医治疗三阴性乳腺癌的研究进展[J]. 上海医药， 2024， 45（7）： 59-62.

Research progress of Chinese medicine in the treatment of triple-negative breast cancer

ZHU Mengge， LU Kai

（Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210000， China）

ABSTRACT Triple-negative breast cancer （TNBC） is the most malignant subtype of breast cancer， which is characterized by large tumor size， high histological grading， high invasiveness and high mortality. In recent years， traditional Chinese medicine（TCM） has played an important role in inhibiting the proliferation and metastasis of TNBC cells， reversing chemotherapy resistance， regulating immunity， enhancing efficacy， and alleviating the adverse effects of adjuvant therapy. This article reviews the TCM understanding of TNBC， etiology and pathogenesis， identification and treatment， TCM internal treatment， and TCM external treatment， with a view to providing reference for TCM treatment of TNBC.

KEY WORDS triple-negative breast cancer； syndrome differentiation and treatment； traditional Chinese medicine treatment

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）约占乳腺癌患者的15%～20%，免疫组化检测乳腺癌治疗靶点雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因素受体2表达均为阴性。TNBC对内分泌及抗HER2靶向治疗不敏感，目前西医治疗手段有手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫抑制剂治疗等[1]，治疗手段多样化提示TNBC的难治性，TNBC组织学分级高、易转移，往往需多线治疗。近年来，中医药防治TNBC取得了一定进展，秉承“辨证论治、整体观念”的系统思维，从TNBC的内因和外因切入，探求精气血津液、外感六淫、内伤七情、痰浊、瘀血、毒邪等在TNBC发病过程中的作用，辨病与辨证结合，注重既病防变，在TNBC治疗中发挥增效解毒、提高免疫力、减轻辅助治疗不良反应、逆转化疗耐药、预防转移等作用。本文对中医治疗TNBC的研究进展作一综述，以期为临床提供参考。

1 中医病名的认识

三阴性乳腺癌属于中医“乳岩”“乳核”“乳石痈”“妒乳”“石榴翻花”等范畴。东汉葛洪《肘后备急方》谓其为“石痈”，形象描述其肿大、坚硬如石、根深蒂固的特征。隋朝巢元方《诸病源候论》称其为“乳石痈”，说明其为有形之邪聚结成核。南宋陈自明《妇人良方》提出“乳岩，为难疗”，乳岩早期发病隐匿，发展致气血衰败，提示早期发现、治疗的必要性。明代《普济方》形容其后期溃破状如石榴之蒂划开，名“翻花奶”。古人将乳腺癌症状、病理特点、发展变化总结精辟，有利于我们认识疾病的全过程，准确辨病，为后世医家研究TNBC提供了宝贵文库。

2 病因病机

中医学认为癌症的发生是内在紊乱和外因致病共同作用的结果。吴承玉教授认为TNBC患者因情志伤肝，肝郁气滞，气滞则血行涩滞，忧思伤脾，脾虚生痰，气郁化火加重血瘀痰凝，聚积生毒，结于乳房，形成本病，久郁生热，炼津灼血，火毒走窜，阴虚风动，痰瘀滑腻胶滞，交结成形，随经流注，而成转移[2]。张帅等[3]认为TNBC患者脾虚运化失常，水飲不化，痰湿内生，气血生化乏源，肾主水，肾阳虚蒸腾气化失常，津液不得推动温煦，聚而为痰，肾阴虚火旺炼液为痰，痰浊阻滞气机，气虚气滞遂成瘀，外感六淫，内伤七情，致痰瘀生毒，痰毒瘀结，加之素体虚弱，引动内风，风挟痰毒，复发转移。TNBC术后或辅助治疗后到发现复发转移的时间为空窗期，李佩文教授对空窗期复发转移有独到见解，肾为先天之本，藏精育天癸，脾为后天之本，气血生化之源，认为TNBC空窗期发生复发转移的基本病机是脾肾亏虚、痰瘀毒结、气滞肝郁[4]。TNBC多为先天、内伤及病理产物性病因，发生发展变化是虚、痰、瘀、毒、风互为因果，同时并存，相互影响，最终正虚邪实，阴阳失调，通过探求TNBC病因病机，有利于确立其治则治法。

3 辨证论治

3.1 辨分期

李佩文教授认为TNBC的发生发展与肾密切相关，化疗期应以益肾健脾，减毒增效为主；放疗期以滋阴养肾，清热解毒为主；空窗期以补肾祛邪，既病防变为主[5]。张莹雯教授依据TNBC是“虚痰瘀毒风”相互作用的结果，将TNBC分期分型论治，TNBC早期以脾肾亏虚证为主，临床观察期以肝郁气滞、痰凝血瘀、热毒伤阴证群为主，TNBC复发转移期辨证为风邪内动、气血两虚、冲任失调证，并创由黄芪、郁金、夏枯草、茯苓、炒白术、水蛭、开口箭等药物组成的“抑癌扶正平衡号方”，共奏补气健脾、泄热解毒、祛风化痰、破血散结之效[6]。TNBC行手术及辅助治疗后，损伤人体正气，灼伤阴液，致气血阴阳不足，既要运用滋补肝肾、补益脾胃法扶正固本，也要运用理气化痰、散热解毒、活血化瘀祛邪治标，发挥中医药特色，若肿瘤转移，可行姑息疗法来提高患者生存质量。

3.2 辨脏腑

乳腺癌的病位在乳房及其经络，从经络循行及病因病机来看，肝足厥阴之脉分布于胁肋，乳头属足厥阴肝经，肝喜条达恶抑郁，TNBC患者素体忧郁，情志不畅，术后不美观、疾病难治疗等加重肝失疏泻，肝气郁滞，气滞血阻成瘀；乳房属足阳明胃经，脾胃相为表里，脾为后天之本、生痰之源，主运化水谷津液，为气机升降之枢纽，若脾失健运则津液输布失常，水液代谢失常，内生痰湿，水液贮留；足少阴肾经，注胸中，滋养乳络，肾为先天之本、生痰之本，主水调节水液代谢，主骨生髓充养脑，TNBC患者多系有家族史或BRCA1/2基因突变，禀赋不足，肾藏先天之精不足；由于肝脾肾三脏功能失调，发为TNBC，后期易转移至脑、肺、淋巴结等。TNBC依据藏象辨证理论以及病因病机[7]，发病与肝脾肾三脏密切相关，情志因素在发病及转归中起重要作用，发生发展过程中的重要病理因素是气滞、痰、瘀。

3.3 辨体质

国医大师王琦提出的体质学说将人分为平和质、阳虚质、气虚质、阴虚质、瘀血质、气郁质、痰湿质等9种临床体质。王照东方[8]回顾性分析了870例TNBC患者，主要以气郁质、痰湿质、瘀血质、阳虚质、气虚质为主。由此可以看出，TNBC患者多为偏颇体质，可根据患者不同体质，“观其脉证，知犯何逆，随证治之”，可运用中药、针灸、食疗、导引、气功等达到阴阳平衡。

4 中医内治

4.1 专药选用

随着中药有效提取技术的发展，许多中药单体被证明对TNBC有独特疗效。高倩瑜等[9]归纳对TNBC有效的单味药提取物，薏苡仁油、槐耳水提取物、鸦胆子提取物等能抑制TNBC细胞的生长和增殖；香附提取物、莱菔素、蒲公英根水提物等能促进TNBC细胞凋亡；隐丹参酮、鹿角提取物、去斑蝥素等能抑制TNBC细胞迁移；姜黄素、雷公藤甲素等能提高TNBC细胞药物敏感性。中药能通过调控多种信号通路抑制TNBC细胞的生长、侵袭、迁移和上皮细胞-间充质转化（epithelialmesenchymal transition， EMT）形成，穿心莲内酯、柴胡皂苷、棘山楂等能阻断Wnt/b-catenin通路活化，豆蔻素、柴胡皂苷、紫草素等能抑制PI3K/AKT/mTOR通路，淫羊藿苷、薯蓣皂苷、鹿角提取物能抑制NF-κB通路的激活[10]，黄芩苷能调控HIF-1a、IGF信号通路，下调L-selectin蛋白表达，抑制TNBC细胞增殖及侵袭转移[11]，还有很多中药单体能调控Notch、Hippo、Hedgehog等信号通路。方倚药成，研究中药单药有效成分及作用机制，基于数据挖掘名家治疗经验，有利于了解中药单药在TNBC中作用，为临床临证加减提供有力证据。

4.2 专方选用

查阅文献发现，TNBC的治法主要以扶正去邪，标本兼治，补虚泻实为主，选方多为自拟方或经验方。郝志晔等[12]自拟三阴方，由逍遥散合理冲汤化裁所成，能作用于PI3K-AKT、TNF、P53等信号通路，延长晚期TNBC患者的无进展生存期。祝旭龙等[13]将TNBC患者随机分为2组，对照组给予TAC新辅助化疗方案，研究组加用扶正抑瘤汤，结果表明研究组在增强临床应用疗效、抑制化疗不良反应、提高NK细胞、Th17、Treg/ Th17等均优于对照组。黄雅珍等[14]通过对照研究得出薯蓣丸联合紫杉醇体外抑制TNBC的生长及侵袭转移作用优于两者单用，作用机制可能与减少EMT、抑制PI3K/Akt/mTOR通路有关。“追毒方”由紫杉醇、雷公藤甲素、华蟾素毒基组成，能降低c-JUN蛋白表达，抑制b3GnT8和ppGalNAc-T1/2糖基轉移酶，CD147糖基化修饰异常，导致耐药蛋白BCRP和MDR1下调，逆转TNBC耐药[15]。益气健脾、扶正固本的四君子汤能促进TNBC细胞E-cadherin蛋白表达，并抑制其b-catenin蛋白的表达，抑制TNBC的增殖和迁袭[16]。六味地黄丸能增加MAP3K1蛋白表达，下调SOX2蛋白表达，抑制乳腺癌细胞肿瘤干细胞特性，促使MAPK信号通路磷酸化调节免疫功能，抑制TNBC的生长、增殖及侵袭[17]。中药复方通过补益脾肾，疏肝理气，化痰消岩，活血去瘀，滋阴熄风，清热解毒等调节人体阴阳，应继续探索其运用于TNBC的治疗。

4.3 中成药选用

李新建等[18]运用蛋白印迹检测发现临床TNBC患者癌组织中PKM2/HIF-1a信号通路激活，复方斑蝥胶囊能抑制PKM2、HIF-1a蛋白表达，抑制TNBC细胞的生长和增殖。槐耳颗粒可通过激活Bmi-1凋亡基因，减少TNBC干细胞CD133的比例，预防及治疗TNBC全身转移。中成药便于携带、易于贮藏、安全性较好，还有金龙胶囊、西黄解毒胶囊、消癖颗粒、复方红豆杉胶囊、华蟾素注射液等中成药被证明对TNBC有独特疗效[19]。

5 中医外治

经络能联系全身气血、脏腑，也是疾病传变的通道，针刺、推拿、穴位贴敷、耳穴压豆等外治法在TNBC的治疗中发挥重要作用，覃霄燕等[20]运用“奇穴”四缝穴点刺联合肝、胃、脾、肾俞四个背俞穴挑治刺激感觉神经末梢，能改善TNBC化疗后腹胀、上腹疼痛、反酸烧心等症状。目前多种中医外治疗法通过刺激腧穴，经气循经络网状联系传导到达病变脏腑，进而调理脏腑气血阴阳、扶正祛邪，通过查阅文献发现TNBC外治法主要集中在改善化疗后消化不良方面，探求其进一步疗效是未来研究的方向。

6 结语

TNBC由于其缺乏内分泌及HER2治疗靶点，现仍以手术、化疗、放疗等方案为主，患者往往需要多线治疗，中医药治疗TNBC疗效确切且明显，经过一代代中医人的努力，越来越多中医药方法证明能够协助提高TNBC治疗疗效，改善辅助治疗不良反应，逆转化疗耐药，调节患者焦虑抑郁情緒，改善睡眠，提高免疫力等，但也存在中医药纳入研究病例样本量小，缺乏大规模随机对照试验，作用机制不够明确，很多药物处于基础研究或体外试验阶段等问题。今后，中西医结合，取长补短，贯穿TNBC治疗的全过程是发展趋势。

参考文献

[1] 吴松阳， 江一舟， 邵志敏. 三阴性乳腺癌治疗进展[J]. 中国普通外科杂志， 2021， 30（5）： 510-521.

[2] 姚颖， 吴承玉. 中医藏象辨证法辨治三阴性乳腺癌[J]. 南京中医药大学学报， 2020， 36（2）： 277-280.

[3] 张帅， 刘胜. 从“风痰瘀毒”论治三阴性乳腺癌[J]. 中国中医基础医学杂志， 2018， 24（1）： 31-33.

[4] 张磊， 张晨阳， 陈冬梅， 等. 李佩文教授预防三阴性乳腺癌复发转移常用药对探析[J]. 中国医药导报， 2022， 19（10）： 147-150.

[5] 陈洪炀， 南云鑫， 万冬桂. 李佩文从肾论治三阴性乳腺癌经验探析[J]. 中华中医药杂志， 2022， 37（11）： 6535-6538.

[6] 李瑞洁， 张莹雯. 张莹雯分期辨治三阴性乳腺癌经验[J].吉林中医药， 2023， 43（7）： 771-775.

[7] 姚颖. 三阴性乳腺癌藏象辨证规律研究[D]. 南京： 南京中医药大学， 2020.

[8] 王照东方. 三阴性乳腺癌空窗期的中医体质特征及与预后的相关性研究[D]. 北京： 北京中医药大学， 2021.

[9] 高倩瑜， 王宽宇， 孔祥定， 等. 中药提取物治疗三阴性乳腺癌的研究进展[J]. 世界中医药， 2022， 17（18）： 2663-2668.

[10] 杜薇， 王文萍. 中医药干预三阴性乳腺癌相关信号通路研究进展[J]. 中华中医药学刊， 2024， 42（2）： 1-14.

[11] 肖玉洁， 黄立中， 龚辉等. 黄芩苷对缺氧三阴性乳腺癌干细胞增殖及HIF-1a、IGF-Ⅱ、L-selectin的影响[J]. 湖南中医药大学学报， 2022， 42（11）： 1870-1875.

[12] 郝志晔， 卢雯平， 钱伟， 等. 三阴方治疗三阴性乳腺癌的临床疗效与药理学研究[J]. 世界中医药， 2021， 16（16）： 2493-2500.

[13] 祝旭龙， 程冲， 张菲菲， 等. 扶正类中药对三阴性乳腺癌新辅助化疗增效减毒的研究[J]. 中华中医药学刊， 2023， 41（2）： 85-89.

[14] 黄雅珍， 朱曼荆， 朱久龙， 等. 薯蓣丸联合紫杉醇抑制三阴性乳腺癌侵袭转移的作用机制[J]. 中成药， 2023， 45（5）： 1454-1462.

[15] 李雨璇， 刘春亮， 袁琴， 等. 追毒方调控c-JUN抑制糖基化异常逆转三阴性乳腺癌耐药的机制[J]. 南京中医药大学学报， 2023， 39（5）： 474-482.

[16] 肖冉， 杨盟， 丁茹梦， 等. 四君子汤对三阴性乳腺癌细胞及小鼠模型增殖、转移的抑制作用[J]. 中华中医药杂志， 2022， 37（6）： 3569-3573.

[17] 郑里翔， 权威， 周露， 等. 六味地黄丸对三阴性乳腺癌MAP3K1、SOX2表达的影响[J]. 中华中医药学刊， 2022， 40（9）： 5-8； Ⅰ-Ⅱ.

[18] 李新建， 陈保华， 黄荣， 等. 复方斑蝥胶囊通过抑制PKM2/HIF-1a通路抑制三阴性乳腺癌生长的机制研究[J].中国现代普通外科进展， 2022， 25（5）： 343-346.

[19] 李竞岳， 姜大庆. 槐耳颗粒可能通过抑制Bmi-1与CD133的表达减少三阴性乳腺癌全身转移的发生[J/OL]. 实用中医内科杂志， 2023 [2023-10-09]. https：//kns.cnki.net/kcms/ detail//21.1187.r.20230104.1437.002.html.

[20] 覃霄燕， 李鸿章， 李培培， 等. 四缝穴点刺联合背俞穴挑治治疗三阴性乳腺癌化疗后消化不良临床观察[J].上海针灸杂志， 2019， 38（2）： 146-150.