基于“虚—痰—瘀”探讨风药在结直肠癌治疗中的应用

吴娇 吴煜

结直肠癌又名大肠癌,是临床上常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率位居全球第三位,死亡率居第二位[1],并且近几年呈现年轻化趋势[2]。目前,结直肠癌仍以综合治疗为主,主以手术、放化疗、靶向及免疫联合中医治疗等。中医虽没有结直肠癌明确的病名,根据其发病特点及症状特征,常将其归属于“积聚”“肠覃”“肠风”“脏毒”“锁肛痔”等病证中。现代中医认为,脾虚是结直肠癌发病的基本病机[3-4],痰、瘀是结直肠癌重要的致病因素[5-6],基于“脾虚—痰—瘀”的健脾化痰法是临床上结直肠癌的重要治疗方法。风药泛指具有发散上升、芳香走窜特点的药物[7],临床运用广泛,常用于内伤外感诸病及各科杂病的治疗,是临床最为常用的基本药物之一。因此,本文就结直肠癌“虚—痰—瘀”的病因病机,探讨风药在结直肠癌治疗中的应用。

1 风药源流及功用探析

风药之名,最早出现在唐代《外台秘要》所载《素女经》中,即“冷加热药,温以冷浆,风加风药”。至宋代,《太平惠民和剂局方·黑锡丹》已将风药归属于治风之品,言“曾用风药吊吐不出者,宜用此药百粒”等。金元时期,张元素创药性法象分类法,以“风升生”归纳众多治风之品,以春气之生发,风性之轻扬概括其生长、升发、条达、舒畅等特性,给风药的概念赋予了新的内涵。李东垣等金元名家进一步发挥风药的运用,将其广泛用于内伤外感诸病及各科杂病的治疗中。清代徐大椿《神农本草经百种录》对风药进一步概括,言“凡药之质轻而气盛者,皆属风药。”晚清医家龙之章更言“治病风药断不可少”,“治病须要兼风药,不兼风药不合作”,使风药的运用达到了顶峰。风药法象风木之性,不仅有“治风”之用,而且具有“如风”之性,因此也具有风木之特点,可概括为“升、散、透、窜、燥、动”等特性。

风药禀轻灵之性,得风气之先,升散透窜,彻内彻外,走而不守,变动不居,在临床上的功用甚多。可与多种药物配合发挥先锋引导及协同增效作用,堪称百药之先导。举凡脏腑经络、四肢百骸、五官九窍之闭阻,气血津液之瘀滞,皆可使之开通。因而在治疗结直肠癌的多种配伍组方中,往往具有某些“激活”功能,能发挥显著的增效作用。晚清医家龙之章所著的《蠢子医》中指出了风药临床中与他药配伍的运用:“试看一切虚寒症,加上风药便绰约。一则能升提,二则能挥霍。再看一切实火症,加上风药便引却。一则能发散,二则能开拓。我今始知风药为最灵,不用风药总脱略。”

2 “虚—痰—瘀”是结直肠癌发生发展的主要病机

2.1 脾虚是结直肠癌发生发展的基本病机

正虚是结直肠癌发生发展的本质,《内经》云“邪之所凑,其气必虚”,《医宗必读》亦云“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”,《外证医编》也提出“正气虚则成积”的观点。正气是人体一身阴阳之本,推动和调控着各脏腑经络形体官窍的生理活动,精、血、津液的运行、输布和代谢,当正气虚弱,各脏腑经络形体官窍生理活动失调,气血、津液输布运行失常,可导致水湿停聚,气血瘀滞,正虚无以抗邪,邪气趁虚而入,积聚肠腑,导致结直肠癌的发生发展。而正虚究其根本源自脾虚,脾为后天之本,气血生化之源,主生化气血及运化水湿。当脾虚时,气血化生乏源,局部气血运行缓慢,大肠局部组织失于濡养,导致气血不足、气血瘀滞;脾虚运化水湿功能失调,水湿停聚成痰,痰湿之邪应运而生,或停聚肠腑,或随气血上下流窜,致使结直肠癌发生或转移,正如《脾胃论·脾胃盛衰论》言:“百病皆由脾胃衰而升也。”脾虚会导致免疫力下降[9],导致免疫细胞的结合性及杀伤性发生不同程度的损伤[10],脾虚亦会导致机体呈现慢性炎症的状态[11],为结直肠癌细胞提供合适的生存场所。因此,脾虚是结直肠癌发生发展的基本病机[3-4]。

2.2 痰瘀互结是结直肠癌发生发展的重要机制

《金匮要略》言“血不利则为水”,唐容川曰:“血积既久亦能化为痰水”,痰和瘀皆是机体内气血、津液运行失常的病理产物,又可作为致病因素对机体产生不利影响,二者引起的损害作用具有复杂多变的特点。二者又可互为因果,瘀血久滞可导致痰浊的发生,痰凝亦可阻滞气血运行失畅导致血瘀。痰瘀可相互裹结停滞肠腑,久滞成积。《素问·调经论篇》曰:“凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去,而积皆成矣。”《医宗金鉴·积聚证治》直言“五积六聚,乃痰饮食积,气血抟结而成”,《血证论·痞满(积聚、癥瘕)》亦云“又有积聚之证,或横亘心下,或盘踞腹中,此非凝痰,即是裹里血”。痰瘀互结不仅可停滞肠腑,阻滞气血津液的正常运行,导致结直肠癌的发生,痰的流动性又可互结血瘀裹挟癌毒之邪随气血升降运行全身,如《丹溪心法》曰:“痰之为物, 随气升降, 无处不到”、《杂病源流犀烛》更言:“痰之为物,流动不测,故其为害,上至巅顶,下至涌泉,随气升降,周身内外皆到,五脏六腑俱有。”从现代研究来看,“炎—癌转化”是结直肠癌发生发展的一个病理过程,而痰瘀互结可影响“炎—癌转化”的进程[12]。痰湿体质的人长期处于一个慢性低度炎症状态[13],慢性炎症是肿瘤细胞生存的土壤[12],且痰瘀证肺结节的恶变可能性是其他证的1.146倍[14],痰瘀互结证患者易出现免疫功能障碍和氧化—抗氧化失衡[15],导致结直肠癌发生和进展。以上研究无不说明痰瘀互结是结直肠癌发生发展的重要机制。

3 风药在结直肠癌中的作用

3.1 风药可升脾胃清阳

脾虚会导致清阳不升,致使患者出现乏力、腹泻或便秘等症。风药虽无直接健脾作用,但其与健脾益气药物配伍,具有升脾胃清阳的功能,《内外伤辨惑沦》言:“味之薄者,诸风药是也,此助春夏之升浮者也。”《脾胃论》中亦言“诸风药升发阳气”,其中除湿防风汤即“以风药升阳”。李中梓《医宗必读》泄泻九法中的升提法亦为风药的运用,认为“风药多燥,且湿为土病,风为木药,木可胜土,风亦胜湿,所谓下者举之是也……升、柴、羌、葛之类,鼓舞胃气上腾,则注下自止”。对于脾虚清阳不升,郁而化热者,“风药可升阳以发火郁”(《脾胃论》),如《小儿药证直诀》中泻青丸以羌活防风发散郁火。《太极图说》云:“动而生阳”,风药走而不守,其“动”性最能鼓动阳气,振奋气化,促进体内气血津液流动畅通。配伍健脾养胃之药,其走动不守之性,可助其补而不滞。

针对结直肠癌脾虚的患者,可辨证加升麻引阳明清气上行,加柴胡引少阳清气上行,加葛根鼓舞脾胃清气上升,防风、羌活、升麻等可散清阳不升所致郁火,亦可配伍木香、枳壳之属健脾理气助补而不滞。从机制上来看,升麻柴胡等风药可抑制致炎介质的生成,降低血清炎性因子水平及结肠炎症因子的表达,减轻大鼠脾虚便秘结肠炎症[16],通过调节胃肠激素水平促脾虚小鼠胃肠动力[17];葛根可通过前列腺癌、人巨细胞病毒感染、p53信号通路发挥抗肿瘤作用[18];风药能调节机体细胞因子平衡,提高机体的抗炎、抗结肠粘膜损伤能力,从而促进炎症的消除及结肠黏膜组织的修复;同时风药还能明显提高结肠黏膜过氧化氢酶活性,增强了机体的抗氧化酶系,降低脂质过氧化程度,在一定程度上减轻氧化应激对机体的损伤[19-20]。从临床上来看,风药的升散透窜之能可升提脾阳[20],有效缓解患者各项中医症候,并改善肠屏障功能及其生活质量,有助于调节肠道内环境[21]。

3.2 风药可化痰浊瘀血

《神农本草经百种录》言麻黄等风药“能透出皮肤毛孔之外,又能深入积痰凝血之中,凡药力所不到之处,此能无微不至”。风药多辛味,辛则能散、能行,质轻薄,其发散、辛窜之性能较为突出,一方面,风药的辛散功能可疏肝理气机。薛生白在《湿热病篇》提出“风药能疏肝”,风药的辛散作用可疏泄肝气以助气血运行,气行则痰消,气行则血行,正如《丹溪心法》曰:“善治痰者,不治痰而治气,气顺则一身之津液流通。”风药具有透窜之性,主行,走而不守,可疏散各种郁滞而畅利脉道,凡脏腑经络、四肢百骸、五官九窍之闭阻,气血津液之瘀滞,皮里膜外之痰邪,皆可使之开通,李东垣称为“风药行经”,与现代研究提出的“治血先治风,风行血自通”机理一致[22];另一方面,风药的温燥之性可醒脾燥湿,助脾运化,脾运则水湿得运,水湿无以停聚成痰,因此达化痰祛湿之效,《脾胃论》言:“诸风药,皆是风能胜湿也。”此外,风药不仅可有直接化痰浊瘀血的功效,如莪术、郁金、姜黄之属,与活血化瘀药物配伍还具有增效作用[23-24]。因此,临床往往在众多化痰祛瘀的抗肿瘤药物中加风药以增其效,正所谓“结者必使之开解”(清代石寿棠《医原》)。

在临床中常用的风药如莪术、郁金、姜黄等不仅可用于化痰浊瘀血,并且还具有直接抗肿瘤作用。莪术挥发油能抑制结肠癌HUVEC细胞和HCT116细胞的增殖,和奥沙利铂联用能够抑制肿瘤生长,减少肿瘤血管生成,促进血管钙粘蛋白的表达,增加内皮周细胞的覆盖率,在结构上使肿瘤血管正常化[25]。莪术抗肿瘤作用主要涉及鞘磷脂信号通路、凋亡信号通路的负调控和神经酰胺通路,以及低氧反应、活性氧代谢、T细胞激活、核外雌激素信号、血清素激活、蛋白质复合物齐聚等过程[26]。郁金水提物能够通过抑制血小板聚集和抗凝血,舒张血管而起到活血化瘀作用[27],并且还具有一定的止痛功能,可以直接作用于肿瘤细胞、激活凋亡通路和间接抑制肿瘤微环境中的炎症、血管生成和转移的能力来介导抗肿瘤活性[28]。姜黄提取物能明显拮抗t-PA、PAI-1等凝血因子发挥抗凝作用[29];可抑制结直肠癌小鼠肿瘤生长,其机制可能与姜黄素抑制PTEN/PI3K/Akt信号通路有关[30-31]。

3.3 风药可走窜透达,破积除癥

风药具有升散、走窜、透达之性,不仅具有“治风”之能,还具有“如风”之性,无孔不入,可透散结直肠癌患者体内癌毒伏邪,破癌瘤癥瘕。对于骨转移者,风药可透散伏至骨骼机窍的痰瘀癌毒之邪,减轻骨转移所致的疼痛等症[8],明代吴鹤皋《医方考》言:“无窍不入,惟风为能,故凡关节之病,非风药不可。”常用风药如威灵仙粗提物可能具有抑制肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡的作用[32];防风可解热镇痛、可以显著的影响S180实体瘤的发育, 并且有效提高S180瘤免疫小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬活性[33]。

对于脑转移者,李东垣《兰室秘藏》云:“凡头痛皆以风药治之者,总其大体而言之也,高巅之上,惟风可到”,风药的升散透窜之性可以增强活血化瘀的疗效,更大程度的降低血脑屏障通透性、减轻脑水肿,防止脑组织继续损伤[34],不仅具有直接的抗肿瘤作用,还能引药入脑,配伍抗肿瘤药物治疗脑转移[35],常用药物如白芷、细辛等,皆可引药入脑直达病所,并且其本身亦具有直接抗肿瘤作用。白芷提取物白芷多糖抗肿瘤活性可能与调控机体免疫功能有关,从而起到显著抑制H22细胞的生长[36];细辛提取物β-细辛醚可抑制A549、PC3、PC9-R肿瘤细胞的生长,阻滞细胞从G0/G1期进入S期,抑制DNA的合成,促进细胞凋亡,抑制细胞迁移[37]。此外,对于奥沙利铂、瑞戈非尼、呋喹替尼等导致的手足综合征,患者出现手足麻木等症,严重者甚至影响患者的生活质量,风药的透窜之能,不仅可破积除癥,还能破关节四肢末端瘀血痰积,助气血运行通畅,缓解患者症状。《蠢子医》谓:“加上风药便腾达,十二经中皆能透”“况且风药大使用,一窍通时百窍通”。

4 小结

结直肠癌以脾虚为基本病机,痰、瘀为其重要致病因素,结直肠癌的发生发展均与脾虚及痰瘀互结密切相关。风药运用广泛,其升散走窜之性不仅在结直肠癌中可直接起到抗肿瘤的作用,还具有增效减症的功用,可升脾胃清阳、不仅可直接化痰浊瘀血,在配伍应用中还具有显著的增效作用,且可走窜透达,引药入脑,直达肿瘤病所,达抗肿瘤缓解症状之效。然而,辨证论治是中医治疗疾病的核心准则,临证时应辨病与辨证相结合,风药虽应用广泛,但其多辛燥,大剂量使用可伤及津液气血,因此,在临床中,应注意辨证配伍使用。