角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白指标对结直肠癌术后疗效及预后的评估价值

潘佳铭 贺亚军 仝雪薇

结直肠癌是中国继肺癌和胃癌之后的第三大恶性肿瘤[1-2]。近年来，结直肠癌的发病率逐年升高，严重威胁着人们的健康。晚期结直肠癌的治疗不能完全根治，需要在术后配合放化疗，才能延长患者的生命[3]。结直肠癌是一种常见的癌症，临床上常用的方法是测定患者血清中癌症标志物的含量来判断患者的疗效和预后[4]。研究表明，角蛋白19是一个很好的上皮细胞表型标志物，而外周血液中的细胞角蛋白19可分泌信使RNA（messenger RNA，mRNA），故角蛋白19在肿瘤患者中呈高表达[5]。相关报道显示，C反应蛋白在结直肠癌中显著升高，且与肿瘤相关的白蛋白有异常表达[6]。而国内在角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白检测对结直肠癌术后疗效、预后相对不足，为了探讨三者的临床预测价值，通过早期手段预测对结直肠癌患者预后评估具有积极意义。本研究旨在探讨角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白联合检测在结直肠癌患者治疗和预后判断中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择新疆维吾尔自治区人民医院2021年1月—2022年1月收治的98例结直肠癌患者，并通过病理证实确诊。纳入标准：（1）所有患者均符合《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海）》[7]中结直肠癌的诊断标准，并通过病理学及其他专业检查证实。（2）记录完整，无遗漏。（3）入院治疗前3个月没有接受过有关的放射、化学治疗，也没有使用任何激素。（4）无转移的病例。（5）全部为手术后的化学治疗。排除标准：（1）有血源性或传染病的患者。（2）并发其他恶性病变的患者。（3）心、肺、肾等重要器官有严重病变的患者。（4）免疫性疾病患者。（5）伴有精神病的患者。（6）对化疗药物不敏感的患者。其中男性69例，女性29例；年龄41～73岁，平均（57.75±5.21）岁；肿瘤分期（tumor node metastasis，TNM）：Ⅱ期31例，Ⅲ期35例，Ⅳ期32例；病变尺寸：病变尺寸≥5 cm者51例，＜5 cm者47例。本研究经医院伦理委员会批准，并经患者及家庭成员知情同意。

1.2 方法

术后给予氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂的联合化疗。对于Ⅱ～Ⅲ期的患者，分别给予85 g/m2的奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg）和400 g/m2的亚叶酸钙（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20010615，规格：10 mL：0.1 g），2 h之内2次给药。在静脉注射400 g/m2的氟尿嘧啶（海南长安国际制药有限公司，国药准字H20050981，规格：0.25 g）后，在46 h的情况下，以2 400 g/m2的值为基准进行静脉注射。第Ⅳ期的患者服用100 g/m2的奥沙利铂，其他服用与第Ⅱ～Ⅲ期一样。每组2周为1个疗程，共6个疗程。

1.3 观察指标

治疗前后对患者进行角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白的检测，判定疗效。于早晨取5 mL静脉血，3 000 r/min，离心半径为8 cm，离心时间为10 min，将血清分离，并置于-20 ℃下保存。角蛋白19用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定，C反应蛋白用免疫散射比浊法测定，白蛋白用博科K-1200B全自动生化分析仪测定。疗效判定标准参照文献[8]：完全应答（complete response，CR）即患者的病变完全消失，并且维持超过1个月；部分应答（partial response，PR）是指患者病变基本消失且持续时间超过1个月，且肿瘤最大直径和最大经线的乘积＜50%；病情稳定（stable disease，SD），未见新发病变，且肿瘤最大直径和最大纵轴乘积下降25%～49%，当出现新病变时，肿瘤最大直径和最大纵轴乘积下降＜25%；疾病进展（progression disease，PD）基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶，和（或）非目标病灶进展。本研究以CR和PR为疗效良好，SD和PD为疗效欠佳。对所有患者进行持续1年的跟踪随访，记录所有患者存活、死亡等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），分析角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白检测对结直肠癌预测价值。AUC取值范围0～1，以AUC值≥0.7为有预测价值，且数值越接近1预测价值越高。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较

治疗后，患者的角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平均较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 治疗前后角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较 （）

表1 治疗前后角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较 （）

时间角蛋白19（U/L）C反应蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）治疗前（n＝98）5.26±1.3319.48±4.8443.25±5.15治疗后（n＝98）3.16±1.0613.26±4.8729.78±5.18 t值12.2248.96818.255 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 不同治疗水平下角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较

疗效良好组在角蛋白19、C反应蛋白水平上低于疗效欠佳组，白蛋白高于疗效欠佳组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同治疗水平下角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较 （）

表2 不同治疗水平下角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较 （）

组别角蛋白19（U/L）C反应蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）疗效良好组（n＝80）2.69±1.3612.36±3.1430.78±3.67疗效欠佳组（n＝18）5.78±1.1917.69±2.6726.63±2.58 t值8.8966.6724.543 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 不同预后下角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较

存活组在角蛋白19、C反应蛋白水平上低于死亡组，白蛋白高于死亡组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同预后下角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较（）

表3 不同预后下角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平比较（）

组别角蛋白19（U/L）C反应蛋白（mg/L）白蛋白（g/L）存活组（n＝78）2.38±1.1112.37±3.6231.49±5.21死亡组（n＝20）5.61±1.9118.15±2.6325.06±4.49 t值9.8546.6915.054 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 临床预测价值比较

基于模型公式：Y＝β0+β1×A+β2×B，本研究构建针对角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白的二元logistic回归模型为Y（角蛋白19+C反应蛋白+白蛋白）＝27.144+角蛋白19×（-4.138）+C反应蛋白×（-1.922）+白蛋白×（0.725）。以直肠癌预后为状态变量，3项差异有统计学意义的指标为检验变量，绘制ROC曲线。结果显示，角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白在最佳截断面积下的AUC值分别为0.822、0.921、0.899，都超过0.7，对直肠癌不良预后有预测价值。角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白联合检测的敏感度、特异度、AUC值与约登指数均高于3项指标单一检测，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4、图1。

图1 角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白水平对结直肠癌术后预测曲线图

表4 联合检测下对结直肠癌患者预后价值分析

3 讨论

结直肠癌是一种由多个基因组成的常见恶性肿瘤，主要发生在大肠、直肠和肛门[9-10]。结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，其发生与患者本身的饮食习惯有关。因其临床表现不明显，多在中晚期被发现，术后易出现复发和转移，预后较差，存活率较低[11]。因此，如何判断患者的疗效和预后，在临床上就显得尤为重要。在直肠癌的治疗过程中，化疗是一种非常重要的治疗方式。然而，化疗并不是所有患者都能够获得相同的疗效。因此，为了评估直肠癌患者术后化疗的疗效，临床需要从不同的机制水平进行评估。在这方面，肿瘤标志物检测是一种常用的方法。肿瘤标志物是一种在肿瘤细胞或肿瘤相关细胞中产生的生化物质。通过检测这些生化物质的水平，可以较为准确地评估患者的疾病状态以及治疗效果。角蛋白19是一种上皮源性细胞的骨架蛋白，在正常的上皮组织中有少量的表达，但是在一些上皮源性的恶性肿瘤，如胃肠道肿瘤、肺癌等，其水平可反映出肿瘤的代谢、增殖、凋亡等多个方面的发展进程和状态[12]。研究表明，角质形成蛋白的表达水平与肿瘤的生长状况有很大关系，角质形成蛋白的异常升高常预示着肿瘤的发生发展及预后较差[13]。结果发现，结直肠癌患者的角蛋白19表达显著升高，且在化疗后可被抑制。由于角蛋白19是一种骨架蛋白，当患者接受化疗时，其水解产物会从肿瘤细胞中释放到血液中，从而引起角蛋白19的迅速升高[14]。与此同时，本研究还发现，疗效欠佳组、死亡组患者的角蛋白19水平高于疗效良好组、存活组，这说明通过检测角蛋白19水平对结直肠癌患者的疗效及预后有一定的评估作用。

在治疗癌症的过程中，许多患者都会遭受蛋白质摄入不足的问题，这是由于癌症细胞会消耗大量的蛋白质，从而导致身体的蛋白质供应不足[15]。因此，大多数患者首次就诊时均是低蛋白血症。在治疗过程中，医生通常会给患者提供高蛋白饮食，并配合药物治疗，以维持正常的蛋白质水平。然而，即便在接受治疗的过程中，癌症患者仍然很容易发生急性时相反应。这种反应是由于肿瘤细胞的生长过程中会产生一些特定的因素，这些因素会引发感染和持续的蛋白尿。这些反应会严重危及患者的生命；因此，医生需要密切监测患者的身体状况，及时采取必要的治疗措施。除了蛋白质摄入不足和急性时相反应外，癌症患者在治疗过程中还会遭受到其他身体反应的困扰。如放疗和化疗可能会导致患者的免疫系统受损，从而导致患者容易感染。这些治疗方法还可能会引起患者的恶心、呕吐、腹泻等不适症状。因此，在治疗癌症的过程中，医生需要综合考虑患者的身体状况和病情，制定出最佳的治疗方案，以尽可能减少患者的不适和痛苦。本研究发现，患者在治疗前血红蛋白含量一般很低，而在治疗后，患者的血红蛋白含量较治疗前下降，表明患者有一定的营养不良，认为这可能是由于患者在接受化学治疗后，消化道功能尚未完全恢复，摄入的养分也不够充分。除了血红蛋白含量之外，角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白等指标也被广泛用于结直肠癌的疗效和预后评估中。角蛋白19是一种属于角质细胞的蛋白质，它可以作为结直肠癌的一个新的标志物，可以在术后评估中起到更准确的作用。而C反应蛋白是一种反映炎症反应的蛋白质，术后的C反应蛋白水平可以反映出患者的炎症反应情况，从而评估患者的预后。另外，白蛋白是一种重要的营养指标，它可以反映患者的营养状况，术前和术后的白蛋白水平可以反映治疗后营养状况的改善情况，从而评估治疗后的预后情况。

根据国内外的研究结果，肿瘤的发生和发展与慢性炎症之间存在着一定的联系，炎症刺激会引起细胞不可逆的过度增殖，进而造成患者体内的细胞DNA被破坏，使患者的免疫功能降低。在这种情况下，肿瘤的生长并没有被抑制，因此患者的炎症反应会持续增加。结直肠癌是一种常见的肿瘤疾病，手术是治疗结直肠癌的一种重要手段。然而，手术并不能完全消除癌细胞，术后的疗效和预后评估非常重要。角蛋白19、C反应蛋白和白蛋白是评估结直肠癌术后疗效和预后的重要指标。本研究中，患者的C反应蛋白水平在治疗后有了一定的提高，这表明检测C反应蛋白水平的高低对评价患者的治疗效果是有帮助的。为了更深入地研究各个指标的检测对患者预后的预测作用，本研究绘制了ROC曲线，结果显示角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白在最佳截断面积下的AUC值分别为0.822、0.921、0.899，都超过0.7，对直肠癌不良预后均有预测价值，且三者联合检测可预测结直肠癌术后化疗患者预后的下曲线面积，其敏感度、特异度均比单独检测要高，这表明角蛋白19、C反应蛋白、白蛋白三者联合检测在评估结直肠癌术后化疗患者的预后复发的过程中具有较高的准确度。与多种肿瘤标志物检测相结合，从不同机制水平对直肠癌患者术后化疗疗效进行评估，具备了临床实用价值。除了炎症因素，肠道微生物的失衡也与直肠癌的发生相关。肠道内的微生物群落对于直肠癌的发展有着重要的影响。微生物群落的变化会导致肠道内免疫系统的失衡，从而影响直肠癌的发展和治疗效果。因此，对于直肠癌患者的治疗，仅仅依靠化疗或单一的肿瘤标志物检测是远远不够的。需要从多个机制的水平对患者进行全面的评估，才能更加准确地评估疗效和预测患者的生存率。这就需要运用多种检测手段进行综合评估，从而为患者的治疗提供更加科学和有效的方案。

综上所述，角蛋白19与C反应蛋白、白蛋白检测可较为精确地对结直肠癌患者术后化疗的疗效进行预测，并且可成为直肠癌患者预后评价的一项有效的预测指标，在临床应用上具有积极意义。然而，由于样本规模、资金来源、人群区域分布等原因，本研究结果存在一定的误差，有待于进一步地深入分析。