全身免疫炎症指数与心血管疾病相关性的研究进展

黄小宇 张丽晖 王静 秦俊楠 王越 王笛琨 张皓楠

摘要 心血管疾病在全世界人群中的发病率和死亡率均较高，同时炎症和氧化应激与心血管疾病发病密切相关，炎症生物标志物在临床及相关的研究中受到广泛关注。近年来越来越多的研究表明，全身免疫炎症指数可作为心血管疾病、肿瘤、脑血管疾病等的可靠标志。本研究就全身免疫炎症指数与心血管疾病的关系以及全身免疫炎症指数作为心血管疾病风险预测因子的研究概况等进行综述。

关键词 心血管疾病；全身免疫炎症指数；炎症生物标志物；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.018

基金项目 山西省回国留学人员科研资助项目（No.2020-179）

作者单位 山西医科大学第三医院，山西白求恩医院，山西医学科学院，同济山西医院（太原030032）

通讯作者 张丽晖，E-mail：13485385229@163.com

引用信息 黄小宇，张丽晖，王静，等.全身免疫炎症指数与心血管疾病相关性的研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（7）：1266-1269.

全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）作为一种新型的炎症标志物，因其方便易得而受到广泛关注，计算公式为中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数，可以相对全面地反映宿主体内炎症和免疫之间的平衡状态［1］；该标志物最初由Hu等［1］提出，在癌症领域比其他炎性因子如中性粒细胞与淋巴细胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板与淋巴细胞比（platelet to lymphocyte ratio，PLR）具有更高的预测价值［2-3］。研究表明，免疫与炎症伴随整个心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）的始末，在CVD的发生发展中扮演着重要的角色，構成免疫系统的白细胞，如淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，在CVD中发挥不同的作用。中性粒细胞是先天免疫系统中重要的吞噬细胞，是抵御病原体入侵的第一道防线，通过识别各种病原体，引起细胞信号的变化，改变心脏及血管功能。淋巴细胞是适应性免疫系统中重要的特异性免疫应答细胞，在某些固有免疫细胞和分子参与下，参与免疫系统的调节途径，完成细胞免疫及体液免疫应答。除了对感染的防御作用外，其在许多CVD的病理生理学中也发挥着独特的作用。而血小板为连接炎症和血栓形成两种病理过程的关键介质。一方面，血小板是心血管损伤后止血的主要效应分子；另一方面，血小板的活化在致病性血栓形成中起主要作用，并参与许多CVD的发病机制。近年来，越来越多的研究探索了一些低成本、有效、可重复的炎症和免疫指标，如NLR和PLR，结果表明这些联合标志物比单细胞计数能更好地预测CVD的预后。有研究表明，SII可能与CVD病人的预后和死亡率相关［4］。

1 SII与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种全身慢性炎症性血管疾病，血栓形成、氧化应激和内皮损伤可能是其潜在的致病机制［5］。研究表明，在动脉粥样硬化的发展过程中，免疫和炎症反应之间有着深刻的联系［5-6］。中性粒细胞可以通过激活巨噬细胞、促进单核细胞招募和细胞毒性加速动脉粥样硬化的各个阶段，淋巴细胞则调节炎症反应，具有抗动脉粥样硬化的作用［7-8］。也有证据表明，在白细胞侵袭动脉粥样硬化斑块之前，血小板黏附在血管壁上，促进白细胞聚集并启动动脉粥样硬化进程［9-10］。Liu等［11］发现，与NLR、PLR和C反应蛋白相比，SII对冠状动脉疾病的发生及严重程度有更好的预测能力。有调查显示，SII在血流动力学上比NLR或PLR能更好地预测严重的冠状动脉阻塞［12］。Zhang等［13］研究发现，术前SII有助于预测非心脏手术病人围术期缺血性脑卒中的风险，提示医生可以根据SII水平制定更合理的围术期预防和治疗方案。Yang等［14］研究显示，较高的SII评分（≥694.3）会增加心源性死亡、非致命性心肌梗死发生风险，并与其独立相关。此外，与常规危险因素相比，SII显著提高了冠心病病人心肌梗死、心源性死亡的风险分层。在冠状动脉介入治疗后，SII对冠心病病人的主要心血管事件发生的预测能力优于传统的危险因素。

2 SII与心力衰竭

心力衰竭是机体心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和（或）射血功能受损，致使心排血量不能满足机体组织代谢需要而出现一系列器官组织灌注不足表现的一种临床综合征。研究报道，心力衰竭病人的淋巴细胞计数低于正常人群，淋巴细胞减少是慢性和晚期心力衰竭病人低生存期的独立预测因素［15-16］。其机制可能为循环中的淋巴细胞被吸引到心脏组织中，导致其再分配。而后淋巴细胞减少与肾素-血管紧张素-醛固酮激素和肾上腺素能神经系统的激活有关，这可对淋巴细胞产生促凋亡作用［15］。此外，血小板与白细胞及其亚型（中性粒细胞、淋巴细胞等）相互作用，诱导单核细胞黏附和运输，释放炎性因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1（IL-1），共同促进心力衰竭的局部炎症和纤维化［17］。Kandis等［18］研究表明，失代偿性心力衰竭病人的平均血小板体积显著增加，入院时的平均血小板体积与在院和6个月的死亡率独立相关。Tang等［19］研究结果证实，SII可以作为充血性心力衰竭短期预后不良的独立生物标志物，SII与30 d和90 d死亡率之间存在线性关系，SII水平越高，30 d和90 d的死亡率和在院死亡率也越高，主要心血管不良事件的发生率也越高。与氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、细胞因子等预后指标相比，SII可以有效筛查高危病人，指导个体化治疗方案的制定。更重要的是，高水平的SII与高的短期死亡率独立相关的结论在倾向得分匹配前后仍然存在，这也提高了SII作为充血性心力衰竭预后标志物的可靠性。Yuan等［20］研究表明，SII可作为心力衰竭危重病人预后的预测因子。入院时SII值较高的病人住院时间较长，全因死亡的风险较高。在相同的随访时间内，包括入院后30、60、180、365 d的死亡率随访，心力衰竭病人的死亡风险随着入院时SII值的增加而增加。此外，SII对长期预后的预测价值大于对短期预后的预测价值。

3 SII与心律失常

机体心脏搏动的频率、节律、起源部位、传导速度或搏动次序的异常被称为心律失常。心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常。心房组织的改变，如纤维化、白细胞浸润和氧化损伤可能导致电和结构重塑，从而促进心房颤动的复发［21］。有证据表明，急性炎症的改变是心房颤动复发的必要条件［22］。Luo［23］研究显示射频消融术后1 d SII升高，之后显著下降，然而在消融失败的病人中，SII再次升高，这一研究支持炎症性改变促进了心房颤动的复发。尽管炎症并不是触发心房颤动复发的唯一因素，但靶向局部炎症治疗却是预防心房颤动复发的一种治疗方法［24］。术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation，PoAF）是心血管手术后最常见的心律失常并发症。Bagci等［25］研究了SII对ST段抬高心肌梗死病人新发心房颤动的预测能力，发现SII对ST段抬高型心肌梗死后的新发心房颤动有一定预测价值。Topal等［26］通过受试者工作特征（ROC）曲线分析发现SII的临界值为706.7×103/mm 可预测术后新发心房颤动，敏感度为86.6%，特异性为29.3%。Selcuk等［27］研究显示，SII是接受孤立性冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）的病人PoAF发生的独立预测因子，与NLR或PLR相比，SII对PoAF的预测能力更强。ROC曲线评估显示，SII水平检测PoAF的最佳值为＞807.8，敏感度为60.8%，特异性为80.9%，ROC曲线下面积（AUC）为0.710 7，同时SII在检测PoAF时的AUC值远高于NLR和PLR的AUC值，其研究发现PoAF病人SII明显高于没有PoAF病人。

4 SII與高血压

高血压是死亡的一个重要危险因素，由于其无症状的性质，可能诊断较晚。Xu等［28］研究发现，在高血压或糖尿病病人中，SII和心血管疾病之间存在更强的正相关关系，这可能与糖尿病或高血压病人的长期炎症引起的内皮功能障碍、炎症浸润和血管重塑有关。大多数高血压病人在第1次入院时可能会出现无症状的器官损伤（asymptomatic organ damage，AOD）。由高血压引起的心脏和血管组织损伤引起的动脉粥样硬化可导致AOD［29］。AOD达到临界水平会导致不可逆的器官功能障碍［30］。考虑到炎症在高血压中的作用，SII可以很容易地通过血液参数进行评估，可以成为一种有效的预后筛查工具。有研究显示，在新诊断的初治高血压病人中，高SII值是AOD发生和严重程度的独立预测因素［31］。血压节律在一天中呈现双峰一谷现象，而非杓型血压模式，无论血压水平是正常的还是高于正常的范围，对心血管风险均有不利影响［32］，其可能是由于内皮损伤。Barhoumi等［33］在一项动物实验中发现，调节性T淋巴细胞能抑制血压升高和血管紧张素-Ⅱ介导的血管损伤。Kaya等［34］认为与非杓型高血压病人相比，杓型高血压病人的血小板活化增加。Cirakcioglu等［35］研究发现，高血压病人SII与颈动脉内膜-中膜厚度有显著关系。此外，Saylik等［36］研究发现，在初治高血压病人中，晨峰血压急剧升高的病人，SII水平更高。Akyüz等［37］研究发现，非杓型高血压组SII水平较高，通过多元逻辑回归分析得出较高的SII水平是非杓型高血压的独立危险因素。SII可能有助于建立一种早期治疗方法，以减少心血管事件风险较高的非杓型高血压病人的并发症。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）病人的SII水平高于正常心室形态结构的病人，同PLR和NLR相比，对LVH的预测更强［38］。SII可以帮助研究人员筛查存在LVH的高危人群，并通过调节高血压为LVH提供新的预防策略。

5 小结与展望

SII可作为一项简单、检测便捷、费用低廉、结果相对稳定、可行性与重复性好的炎症生物指标用于预测心血管疾病的发病及预后风险，其与临床上常见的心血管疾病的相关性仍需大规模多中心的研究进一步证实。此外，SII与一些相对少见的心血管疾病如心肌炎、心肌桥、X综合征等是否具有相关性也值得研究，因而可以全面地了解SII在心血管疾病中的意义；同时不同民族及区域人群的SII值是否存在差异尚无定论，仍需进一步研究证实。

参考文献：

［1］ HU B，YANG X R，XU Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Clinical Cancer Research，2014，20（23）：6212-6222.

［2］ TOYODA J，SAHARA K，MAITHEL S K，et al.Prognostic utility of systemic immune-inflammation index after resection of extrahepatic cholangiocarcinoma：results from the U.S.extrahepatic biliary malignancy consortium［J］.Annals of Surgical Oncology，2022，29（12）：7605-7614.

［3］ CHEN J H，ZHAI E T，YUAN Y J，et al.Systemic immune-inflammation index for predicting prognosis of colorectal cancer［J］.World Journal of Gastroenterology，2017，23（34）：6261-6272.

［4］ ZHOU Y X，LI W C，XIA S H，et al.Predictive value of the systemic immune inflammation index for adverse outcomes in patients with acute ischemic stroke［J］.Frontiers in Neurology，2022，13：836595.

［5］ LIBBY P.The changing landscape of atherosclerosis［J］.Nature，2021，592：524-533.

［6］ WOLF D，LEY K.Immunity and inflammation in atherosclerosis［J］.Circulation Research，2019，124（2）：315-327.

［7］ VENKATRAGHAVAN L，TAN T P，MEHTA J，et al.Neutrophil lymphocyte ratio as a predictor of systemic inflammation-A cross-sectional study in a pre-admission setting［J］.F1000 Research，2015，4：123.

［8］  SHAH A，DENAXAS S，NICHOLAS O，et al.Low eosinophil and low lymphocyte counts and the incidence of 12 cardiovascular diseases：a CALIBER cohort study［EB/OL］.［2023-01-31］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27621833/.

［9］ MASSBERG S，BRAND K，GRNER S，et al.A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation［J］.The Journal of Experimental Medicine，2002，196（7）：887-896.

［10］ DAUB K，LANGER H，SEIZER P，et al.Platelets induce differentiation of human CD34＋ progenitor cells into foam cells and endothelial cells［J］.The FASEB Journal，2006，20：E1935-E1944.

［11］ LIU Y H，YE T，CHEN L，et al.Systemic immune-inflammation index predicts the severity of coronary stenosis in patients with coronary heart disease［J］.Coronary Artery Disease，2021，32（8）：715-720.

［12］ ERDOＧAN M，ERDL M A，ZTRK S，et al.Systemic immune-inflammation index is a novel marker to predict functionally significant coronary artery stenosis［J］.Biomarkers in Medicine，2020，14（16）：1553-1561.

［13］ ZHANG F Q，NIU M，WANG L，et al.Systemic-immune-inflammation index as a promising biomarker for predicting perioperative ischemic stroke in older patients who underwent non-cardiac surgery［J］.Frontiers in Aging Neuroscience，2022，14：865244.

［14］ YANG Y L，WU C H，HSU P F，et al.Systemic immune-inflammation index（SII） predicted clinical outcome in patients with coronary artery disease［J］.European Journal of Clinical Investigation，2020，50（5）：e13230.

［15］ CHARACH G，GROSSKOPF I，ROTH A，et al.Usefulness of total lymphocyte count as predictor of outcome in patients with chronic heart failure［J］.The American Journal of Cardiology，2011，107（9）：1353-1356.

［16］ VADUGANATHAN M，AMBROSY A P，GREENE S J，et al.Predictive value of low relative lymphocyte count in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction：insights from the EVEREST trial［J］.Circulation Heart Failure，2012，5（6）：750-758.

［17］ GLEZEVA N，GILMER J F，WATSON C J，et al.A central role for monocyte-platelet interactions in heart failure［J］.Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics，2016，21（3）：245-261.

［18］ KANDIS H，OZHAN H，ORDU S，et al.The prognostic value of mean platelet volume in decompensated heart failure［J］.Emergency Medicine Journal，2011，28（7）：575-578.

［19］ TANG Y Y，ZENG X F，FENG Y L，et al.Association of systemic immune-inflammation index with short-term mortality of congestive heart failure：a retrospective cohort study［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2021，8：753133.

［20］ YUAN M，REN F X，GAO D F.The value of SII in predicting the mortality of patients with heart failure［J］.Disease Markers，2022，2022：3455372.

［21］ MCGARRY T J，NARAYAN S M.The anatomical basis of pulmonary vein reconnection after ablation for atrial fibrillation：wounds that never felt a scar？［J］.Journal of the American College of Cardiology，2012，59（10）：939-941.

［22］ G S，S I，R V，et al.Predictive role of early recurrence of atrial fibrillation after cryoballoon ablation［EB/OL］.［2023-01-31］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33006599/.

［23］ LUO Y Z.The systemic-immune-inflammation index predicts the recurrence of atrial fibrillation after cryomaze concomitant with mitral valve surgery［EB/OL］.［2023-02-03］.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152878/.

［24］ NOMANI H，SAEI S，JOHNSTON T P，et al.The efficacy of anti-inflammatory agents in the prevention of atrial fibrillation recurrences［J］.Current Medicinal Chemistry，2021，28（1）：137-151.

［25］ BAGCI A，AKSOY F.Systemic immune-inflammation index predicts new-onset atrial fibrillation after ST elevation myocardial infarction［J］.Biomarkers in Medicine，2021，15（10）：731-739.

［26］ TOPAL D，KORKMAZ U T K，VELIOGLU Y，et al.Systemic immune-inflammation index as a novel predictor of atrial fibrillation after off-pump coronary artery bypass grafting［J］.Revista Da Associacao Medica Brasileira，2022，68（9）：1240-1246.

［27］ SELCUK M，CINAR T，SAYLIK F，et al.Predictive value of systemic immune inflammation index for postoperative atrial fibrillation in patients undergoing isolated coronary artery bypass grafting［J］.Medeniyet Medical Journal，2021，36（4）：318-324.

［28］ XU M，CHEN R L，LIU L，et al.Systemic immune-inflammation index and incident cardiovascular diseases among middle-aged and elderly Chinese adults：the Dongfeng-Tongji cohort study［J］.Atherosclerosis，2021，323：20-29.

［29］ LACKLAND D T.Controlling hypertension to prevent target organ damage：perspectives from the world hypertension league president［J］.Ethnicity & Disease，2016，26（3）：267-270.

［30］ LEE R M，DICKHOUT J G，SANDOW S L.Vascular structural and functional changes：their association with causality in hypertension：models，remodeling and relevance［J］.Hypertension Research，2017，40（4）：311-323.

［31］ INANC I H，SABANOGLU C.Systemic immune-inflammation index as a predictor of asymptomatic organ damage in patients with newly diagnosed treatment-naive hypertension［J］.Revista De Investigacion Clinica，2022，74（5）：258-267.

［32］ HERMIDA R C，AYALA D E，MOJN A，et al.Blunted sleep-time relative blood pressure decline increases cardiovascular risk independent of blood pressure level-the "normotensive non-dipper" paradox［J］.Chronobiology international，2013（1/2）：30.

［33］ BARHOUMI T，KASAL D A，LI M W，et al.T regulatory lymphocytes prevent angiotensin Ⅱ-induced hypertension and vascular injury［J］.Hypertension，2011，57（3）：469-476.

［34］ KAYA M G，YARLIOGLUES M，GUNEBAKMAZ O，et al.Platelet activation and inflammatory response in patients with non-dipper hypertension［J］.Atherosclerosis，2010，209（1）：278-282.

［35］ IRAKOGLUF，YILMAZ A S.Systemic immune-inflammation index is associated with increased carotid intima-media thickness in hypertensive patients［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（6）：565-571.

［36］ SAYLIK F，SARIKAYA R.Can systemic immune-inflammation index detect the presence of exxaggerated morning blood pressure surge in newly diagnosed treatment-naive hypertensive patients？［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（8）：772-779.

［37］ AKYZ A，IIK F.Systemic immune-inflammation index：a novel predictor for non-dipper hypertension［J］.Cureus，2022，14（8）：e28176.

［38］ KARAYGT O，NURKOS G，ELIK M C.Systemic immune-inflammation index（SII） may be an effective indicator in predicting the left ventricular hypertrophy for patients diagnosed with hypertension［J］.Journal of Human Hypertension，2023，37：379-385.

（收稿日期：2023-02-15）

（本文編辑王丽）